選擇抗抑郁癥藥物時(shí)的循證醫(yī)學(xué)啟示

    抑郁癥是高患病率和高復(fù)發(fā)率精神障礙之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2004年調(diào)查數(shù)據(jù)，抑郁癥所致疾病負(fù)擔(dān)位列第三。抑郁癥臨床表現(xiàn)多樣，患者除抑郁情緒外，還有睡眠及性功能障礙（SD），而這些癥狀也可能由抗抑郁藥物引起。 
    目前一線抗抑郁藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）等，它們的作用受體范圍有差異，療效及不良反應(yīng)也各有不同。臨床醫(yī)師該如何在紛雜的抗抑郁藥物中做出選擇？ 
    2009年10月21日，以“米氮平獨(dú)特作用機(jī)制、卓越抗抑郁療效”為主題的高峰論壇會議在長沙舉行。大會主席由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生中心張明園教授擔(dān)任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生中心江開達(dá)教授向參會者介紹了抑郁癥的診療進(jìn)展，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院李惠春教授、暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神心理科潘集陽教授、中南大學(xué)精神衛(wèi)生研究所謝光榮教授等以翔實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與參會者探討了米氮平作為NaSSA抗抑郁藥，在快速有效治療抑郁癥、改善睡眠質(zhì)量方面的臨床療效及其對性功能的影響。

米氮平：快速、有效抗擊抑郁癥 
    獨(dú)特、雙重作用機(jī)制是米氮平治療抑郁癥的基礎(chǔ) 
    雙受體阻斷，起效快、療效顯著 抑郁癥表現(xiàn)多樣，可能與不同神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)生物學(xué)改變有關(guān)。患者5-羥色胺（5-HT）功能降低，可出現(xiàn)性欲、食欲降低，沖動(dòng)與行為控制障礙等；去甲腎上腺素（NE）降低，出現(xiàn)警覺性下降、活力下降等；而多巴胺能神經(jīng)元功能低下，則情緒低落、驅(qū)動(dòng)力缺乏、認(rèn)知功能下降。 
    米氮平是NaSSA，阻斷NE能神經(jīng)元突觸前膜α2自受體，增加突觸后膜NE釋放；阻斷5-HT能神經(jīng)元突觸前膜α2異受體，增加突觸后膜5-HT濃度。同時(shí)，米氮平通過增加突觸后膜NE，使5-HT能神經(jīng)元胞體α1受體興奮，沖動(dòng)釋放增加，傳導(dǎo)增強(qiáng)，迅速增加突觸后膜5-HT濃度，其快速起效可能與此機(jī)制有關(guān)。 
    特異性5-HT受體阻斷作用有效緩解5-HT反應(yīng) 米氮平興奮突觸后膜5-HT1受體，與其抗抑郁作用相關(guān)，而特異性阻斷突觸后膜5-HT2、5-HT3受體，則可減少激越、焦慮及胃腸道不良反應(yīng)。 
    一些患者使用SSRI初期，由于5-HT2、5-HT3受體興奮，出現(xiàn)焦慮、睡眠紊亂、性功能障礙（SD），或惡心、嘔吐、疼痛，甚至震顫、癲癇，難以耐受。米氮平通過阻斷5-HT2、5-HT3受體，可緩解焦慮，改善睡眠，減少SD發(fā)生。 
    最新薈萃分析表明米氮平療效更佳 
    2009年，《柳葉刀》（Lancet 2009，373:746-58）薈萃分析《12種新型抗抑郁藥療效及依從性比較》引起廣泛關(guān)注。 
    研究納入117項(xiàng)隨機(jī)對照研究、25928例受試者，評估了安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛12種新型抗抑郁藥的療效及依從性。研究者以治療反應(yīng)率及停藥率表示療效及依從性，并作為主要研究終點(diǎn)。反應(yīng)率定義為治療8周結(jié)束時(shí)，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分或蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）評分較基線期降低≥50%，或臨床療效總評量表（CGI）評分獲得很大改善患者比例（3種量表均采用，則以HAMD為準(zhǔn)）；停藥率為前8周治療患者停藥比例。117項(xiàng)研究中，行療效分析111項(xiàng)，依從性分析112項(xiàng)。研究者將12種抗抑郁藥組成66對，進(jìn)行配對分析，其中米氮平有效劑量為15~45 mg/d。 
    直接對照結(jié)果表明，米氮平療效優(yōu)于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西汀；間接對照表明，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林療效優(yōu)于參照物氟西汀，安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀與氟西汀相似，均優(yōu)于瑞波西汀。米氮平有效治療累積率＞艾司西酞普蘭＞文拉法辛＞舍曲林，在12種抗抑郁藥物中最高。從依從性看，艾司西酞普蘭依從性最好，米氮平排序第6位，依從性較好（見表）。

    注：該研究以氟西汀為參照物，療效比較中，OR＞1，傾向于選擇氟西汀；依從性比較中，OR＜1，傾向于選擇氟西汀； *P＜0.05。

臨床研究提示，米氮平起效更快 
    研究顯示，米氮平可較早改善抑郁癥狀。 
    一項(xiàng)薈萃分析納入4項(xiàng)大型、雙盲、對照研究，評估米氮平與SSRI氟西汀、帕羅西汀和西酞普蘭在治療早期的起效速度。結(jié)果表明，與SSRI相比，米氮平在治療第1~2天即可顯著改善患者癥狀，且治療第1周有效率顯著高于SSRI類藥物。 
    另有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究評估了米氮平與文拉法辛的起效速度。結(jié)果表明，在用藥后第5、8、11、15天，米氮平組患者HAMD基線的改善顯著優(yōu)于文拉法辛組。 
    《中國抑郁障礙防治指南》中明確指出：米氮平是伴有明顯激越和焦慮抑郁癥患者的首選抗抑郁藥物之一。
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院季建林教授認(rèn)為，在過去二十年中，從傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥到新型抗抑郁藥物，藥物研發(fā)迅速。過去臨床藥物選擇主要根據(jù)醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)、患者情況及藥物主要適應(yīng)證，即便如此，有時(shí)藥物療效難分高下，醫(yī)師仍難以選擇；而循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，抗抑郁藥物療效有一定差別，《柳葉刀》的薈萃分析即表明在療效方面，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林等抗抑郁藥療效名列前茅。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更表明，米氮平治療抑郁癥可快速起效，且療效持續(xù)，能及時(shí)為抑郁癥患者解除困擾。

米氮平：有效治療抑郁癥相關(guān)睡眠障礙 
    抑郁癥與睡眠障礙密切相關(guān) 
    正常睡眠周期包括快動(dòng)眼睡眠（REM）和非快動(dòng)眼睡眠（NREM），NREM又分為4期，思睡期、淺睡期、中度睡眠期和深睡期。 
    抑郁癥與睡眠障礙有密切的雙向關(guān)系：絕大多數(shù)抑郁癥患者有明顯的睡眠障礙，而睡眠障礙又是抑郁癥的危險(xiǎn)因素。研究表明，成年早期失眠與抑郁癥患病率增加明顯呈正相關(guān)。抑郁癥患者正常睡眠結(jié)構(gòu)被破壞，多導(dǎo)睡眠圖結(jié)構(gòu)改變：睡眠效率［（睡眠時(shí)間/ 在床時(shí)間）×100%］降低，睡眠持續(xù)性被破壞；深睡眠減少；REM潛伏期縮短，REM比例升高，密度增加。 
    米氮平有效改善睡眠結(jié)構(gòu) 
    SSRI因刺激5-HT2 受體，會引起睡眠障礙。米氮平通過阻斷中樞5-HT2受體，在治療抑郁癥同時(shí)，增加患者慢波睡眠（第3、4期睡眠）、延長REM潛伏期，提高睡眠效率，改善睡眠結(jié)構(gòu)。 
    一項(xiàng)開放的臨床研究評估了米氮平對17例未用藥重度抑郁癥患者睡眠的影響。患者入組時(shí)睡眠效率70%（正常≥80%），米氮平起始劑量15 mg，根據(jù)臨床反應(yīng)和耐受性增加至30~60 mg。采用睡眠多導(dǎo)儀記錄患者睡眠變化。結(jié)果顯示，治療1~2天，患者睡眠效率顯著增至89%。 
    患者總體睡眠時(shí)間、REM和NREM時(shí)間、慢波睡眠時(shí)間比例顯著增加，入睡時(shí)間和夜間覺醒時(shí)間比例顯著減少，且睡眠改善作用在用藥后第5周仍持續(xù)存在。 
    施密德（Schmid）等研究納入10例抑郁患者，米氮平治療4周，劑量15~45 mg。睡眠腦電圖監(jiān)測顯示，用藥第2天，患者睡眠周期時(shí)間、總睡眠時(shí)間、NREM時(shí)間均增加，入睡時(shí)間減少，睡眠連續(xù)性得到改善；第28天，患者睡眠改善持續(xù)存在。對患者第28天睡眠周期時(shí)間分析表明，患者夜間覺醒時(shí)間、次數(shù)減少，慢波睡眠時(shí)間增加、REM潛伏期延長，睡眠得到有效改善。 
    威諾克（Winokur）等研究表明，米氮平較氟西汀顯著縮短重度抑郁癥患者睡眠潛伏期，增加總體睡眠時(shí)間，提高睡眠效率，并持續(xù)8周；而本克特（Benkert）等研究則表明，米氮平較文拉法辛可顯著降低重度抑郁癥患者第5、8、11、43天HAMD睡眠障礙因子評分。 
    睡眠障礙是抑郁癥的重要組成部分，米氮平通過獨(dú)特的5-HT2受體阻斷作用，可顯著改善抑郁癥患者總體睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠效率，改善睡眠質(zhì)量。

TAG：抑郁癥 米氮平 安非他酮 西酞普蘭 舍曲林