選擇抗抑郁癥藥物時的循證醫學啟示

    抑郁癥是高患病率和高復發率精神障礙之一，據世界衛生組織（WHO）2004年調查數據，抑郁癥所致疾病負擔位列第三。抑郁癥臨床表現多樣，患者除抑郁情緒外，還有睡眠及性功能障礙（SD），而這些癥狀也可能由抗抑郁藥物引起。 
    目前一線抗抑郁藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）等，它們的作用受體范圍有差異，療效及不良反應也各有不同。臨床醫師該如何在紛雜的抗抑郁藥物中做出選擇？ 
    2009年10月21日，以“米氮平獨特作用機制、卓越抗抑郁療效”為主題的高峰論壇會議在長沙舉行。大會主席由上海交通大學醫學院精神衛生中心張明園教授擔任，上海交通大學醫學院精神衛生中心江開達教授向參會者介紹了抑郁癥的診療進展，浙江大學醫學院附屬二院李惠春教授、暨南大學附屬第一醫院精神心理科潘集陽教授、中南大學精神衛生研究所謝光榮教授等以翔實的循證醫學證據，與參會者探討了米氮平作為NaSSA抗抑郁藥，在快速有效治療抑郁癥、改善睡眠質量方面的臨床療效及其對性功能的影響。

米氮平：快速、有效抗擊抑郁癥 
    獨特、雙重作用機制是米氮平治療抑郁癥的基礎 
    雙受體阻斷，起效快、療效顯著 抑郁癥表現多樣，可能與不同神經遞質的神經生物學改變有關。患者5-羥色胺（5-HT）功能降低，可出現性欲、食欲降低，沖動與行為控制障礙等；去甲腎上腺素（NE）降低，出現警覺性下降、活力下降等；而多巴胺能神經元功能低下，則情緒低落、驅動力缺乏、認知功能下降。 
    米氮平是NaSSA，阻斷NE能神經元突觸前膜α2自受體，增加突觸后膜NE釋放；阻斷5-HT能神經元突觸前膜α2異受體，增加突觸后膜5-HT濃度。同時，米氮平通過增加突觸后膜NE，使5-HT能神經元胞體α1受體興奮，沖動釋放增加，傳導增強，迅速增加突觸后膜5-HT濃度，其快速起效可能與此機制有關。 
    特異性5-HT受體阻斷作用有效緩解5-HT反應 米氮平興奮突觸后膜5-HT1受體，與其抗抑郁作用相關，而特異性阻斷突觸后膜5-HT2、5-HT3受體，則可減少激越、焦慮及胃腸道不良反應。 
    一些患者使用SSRI初期，由于5-HT2、5-HT3受體興奮，出現焦慮、睡眠紊亂、性功能障礙（SD），或惡心、嘔吐、疼痛，甚至震顫、癲癇，難以耐受。米氮平通過阻斷5-HT2、5-HT3受體，可緩解焦慮，改善睡眠，減少SD發生。 
    最新薈萃分析表明米氮平療效更佳 
    2009年，《柳葉刀》（Lancet 2009，373:746-58）薈萃分析《12種新型抗抑郁藥療效及依從性比較》引起廣泛關注。 
    研究納入117項隨機對照研究、25928例受試者，評估了安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛12種新型抗抑郁藥的療效及依從性。研究者以治療反應率及停藥率表示療效及依從性，并作為主要研究終點。反應率定義為治療8周結束時，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分或蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）評分較基線期降低≥50%，或臨床療效總評量表（CGI）評分獲得很大改善患者比例（3種量表均采用，則以HAMD為準）；停藥率為前8周治療患者停藥比例。117項研究中，行療效分析111項，依從性分析112項。研究者將12種抗抑郁藥組成66對，進行配對分析，其中米氮平有效劑量為15~45 mg/d。 
    直接對照結果表明，米氮平療效優于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西��；間接對照表明，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林療效優于參照物氟西汀，安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀與氟西汀相似，均優于瑞波西汀。米氮平有效治療累積率＞艾司西酞普蘭＞文拉法辛＞舍曲林，在12種抗抑郁藥物中最高。從依從性看，艾司西酞普蘭依從性最好，米氮平排序第6位，依從性較好（見表）。

    注：該研究以氟西汀為參照物，療效比較中，OR＞1，傾向于選擇氟西��；依從性比較中，OR＜1，傾向于選擇氟西汀； *P＜0.05。

臨床研究提示，米氮平起效更快 
    研究顯示，米氮平可較早改善抑郁癥狀。 
    一項薈萃分析納入4項大型、雙盲、對照研究，評估米氮平與SSRI氟西汀、帕羅西汀和西酞普蘭在治療早期的起效速度。結果表明，與SSRI相比，米氮平在治療第1~2天即可顯著改善患者癥狀，且治療第1周有效率顯著高于SSRI類藥物。 
    另有一項隨機、雙盲、多中心研究評估了米氮平與文拉法辛的起效速度。結果表明，在用藥后第5、8、11、15天，米氮平組患者HAMD基線的改善顯著優于文拉法辛組。 
    《中國抑郁障礙防治指南》中明確指出：米氮平是伴有明顯激越和焦慮抑郁癥患者的首選抗抑郁藥物之一。
復旦大學附屬中山醫院季建林教授認為，在過去二十年中，從傳統三環類抗抑郁藥到新型抗抑郁藥物，藥物研發迅速。過去臨床藥物選擇主要根據醫師臨床經驗、患者情況及藥物主要適應證，即便如此，有時藥物療效難分高下，醫師仍難以選擇；而循證醫學證據表明，抗抑郁藥物療效有一定差別，《柳葉刀》的薈萃分析即表明在療效方面，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林等抗抑郁藥療效名列前茅。大量循證醫學證據更表明，米氮平治療抑郁癥可快速起效，且療效持續，能及時為抑郁癥患者解除困擾。

米氮平：有效治療抑郁癥相關睡眠障礙 
    抑郁癥與睡眠障礙密切相關 
    正常睡眠周期包括快動眼睡眠（REM）和非快動眼睡眠（NREM），NREM又分為4期，思睡期、淺睡期、中度睡眠期和深睡期。 
    抑郁癥與睡眠障礙有密切的雙向關系：絕大多數抑郁癥患者有明顯的睡眠障礙，而睡眠障礙又是抑郁癥的危險因素。研究表明，成年早期失眠與抑郁癥患病率增加明顯呈正相關。抑郁癥患者正常睡眠結構被破壞，多導睡眠圖結構改變：睡眠效率［（睡眠時間/ 在床時間）×100%］降低，睡眠持續性被破壞；深睡眠減少；REM潛伏期縮短，REM比例升高，密度增加。 
    米氮平有效改善睡眠結構 
    SSRI因刺激5-HT2 受體，會引起睡眠障礙。米氮平通過阻斷中樞5-HT2受體，在治療抑郁癥同時，增加患者慢波睡眠（第3、4期睡眠）、延長REM潛伏期，提高睡眠效率，改善睡眠結構。 
    一項開放的臨床研究評估了米氮平對17例未用藥重度抑郁癥患者睡眠的影響。患者入組時睡眠效率70%（正常≥80%），米氮平起始劑量15 mg，根據臨床反應和耐受性增加至30~60 mg。采用睡眠多導儀記錄患者睡眠變化。結果顯示，治療1~2天，患者睡眠效率顯著增至89%。 
    患者總體睡眠時間、REM和NREM時間、慢波睡眠時間比例顯著增加，入睡時間和夜間覺醒時間比例顯著減少，且睡眠改善作用在用藥后第5周仍持續存在。 
    施密德（Schmid）等研究納入10例抑郁患者，米氮平治療4周，劑量15~45 mg。睡眠腦電圖監測顯示，用藥第2天，患者睡眠周期時間、總睡眠時間、NREM時間均增加，入睡時間減少，睡眠連續性得到改善；第28天，患者睡眠改善持續存在。對患者第28天睡眠周期時間分析表明，患者夜間覺醒時間、次數減少，慢波睡眠時間增加、REM潛伏期延長，睡眠得到有效改善。 
    威諾克（Winokur）等研究表明，米氮平較氟西汀顯著縮短重度抑郁癥患者睡眠潛伏期，增加總體睡眠時間，提高睡眠效率，并持續8周；而本克特（Benkert）等研究則表明，米氮平較文拉法辛可顯著降低重度抑郁癥患者第5、8、11、43天HAMD睡眠障礙因子評分。 
    睡眠障礙是抑郁癥的重要組成部分，米氮平通過獨特的5-HT2受體阻斷作用，可顯著改善抑郁癥患者總體睡眠結構，提高睡眠效率，改善睡眠質量。

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