抗抑郁藥物的合理使用

來源：中國處方藥作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/7/24 16:07:00

□　北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所司天梅教授

一、抑郁癥的臨床表現(xiàn)及機(jī)制

抑郁癥是一種患病率較高的精神疾病，約75%的患者病程反復(fù)發(fā)作，有很高的自殺率和致殘率。臨床癥狀包括心境障礙和植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)。前者包括抑郁心境、自罪感、自我評價(jià)降低、無價(jià)值感，有時(shí)伴有焦慮；后者往往被患者描述為各種軀體癥狀和不適；此外還有認(rèn)知方面的改變，包括記憶和注意困難；以及自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常，包括進(jìn)食、睡眠和性功能障礙等。臨床上有時(shí)根據(jù)患者的癥狀表現(xiàn)將抑郁癥分為三種亞型：①憂郁型抑郁癥（melancholic depression）：占25%～30%的抑郁癥患者；臨床癥狀常有過度警覺、明顯焦慮、失眠、食欲減退、體重減輕、早醒、晨重夜輕、自殺企圖、快感缺失、行為靈活性降低和記憶受損，這種抑郁亞型病因?qū)W上生物學(xué)改變?yōu)橹�，往往需要藥物治療。②非典型抑郁癥：占15%～30%的抑郁癥患者；焦慮常不明顯，伴有睡眠過多、食欲增加、體重增加和容易疲乏，這型抑郁的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)不同于憂郁型抑郁]。③混合型抑郁癥，包括其他各種抑郁癥，這3種亞型可能有著不同的生物學(xué)機(jī)制。

1.1 單胺遞質(zhì)假說

抑郁癥的第一個(gè)生物學(xué)機(jī)制是單胺假說，來源于抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為抑郁癥患者腦內(nèi)單胺遞質(zhì)活性降低。目前開發(fā)的抗抑郁藥主要是增強(qiáng)腦內(nèi)單胺遞質(zhì)活性，但是目前還沒有哪種藥物能夠使大部分抑郁癥患者保持持續(xù)緩解狀態(tài)。并且越來越多的研究證據(jù)對抑郁癥的單胺遞質(zhì)假說提出了挑戰(zhàn)。如：只有部分抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT或NE及其代謝產(chǎn)物的含量發(fā)生改變；抗抑郁藥的起效時(shí)間滯后于腦內(nèi)單胺遞質(zhì)含量升高的時(shí)間；非典型抗抑郁藥塞奈普汀通過促進(jìn)突觸間隙5-HT的再攝取表現(xiàn)出與SSRIs相似的抗抑郁療效。其中一種解釋是：抗抑郁藥發(fā)揮療效是通過突觸后受體密度和活性的改變介導(dǎo)，這個(gè)過程需要幾周的時(shí)間，突觸后5-HT2A 受體的下調(diào)可能是抗抑郁藥發(fā)揮療效的機(jī)制。在近幾年的研究基礎(chǔ)上，提出了抑郁癥的非單胺遞質(zhì)假說。

1.2 HPA軸調(diào)節(jié)異常假說

現(xiàn)在越來越多的證據(jù)提示抑郁癥可能是體內(nèi)應(yīng)激系統(tǒng)的過渡激活所致。抑郁癥患者體內(nèi)的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）應(yīng)激系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常。如抑郁癥患者腦脊液（CSF）和血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）過度分泌、前額皮質(zhì)CRHR-1受體下調(diào)。長期抗抑郁藥治療可以改善抑郁癥患者的HPA軸功能，腦內(nèi)GR的上調(diào)可能是使抑郁癥患者HPA軸的糖皮質(zhì)激素反饋調(diào)節(jié)恢復(fù)正常的機(jī)制。目前有研究發(fā)現(xiàn)CRHR-1和GR拮抗劑在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可以改善抑郁癥狀。但是這一理論仍然存在著不足，幾乎所有關(guān)于抑郁癥HPA軸的研究都是限于嚴(yán)重的或住院的抑郁癥患者，GR拮抗劑只是對于嚴(yán)重抑郁癥患者，如憂郁型抑郁和伴精神病性癥狀者有效，而且這一理論不像單胺遞質(zhì)假說能被大部分精神科醫(yī)生所接受。

1.3神經(jīng)退行性疾病假說

很多研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中樞和外周腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平降低，這種現(xiàn)象可以被抗抑郁藥物治療所逆轉(zhuǎn)。很多影像學(xué)和尸檢研究結(jié)果提示抑郁癥患者存在海馬的明顯萎縮（比對照組減小約20%），并且海馬體積萎縮與疾病嚴(yán)重度和病程明顯關(guān)聯(lián)。抗抑郁藥物治療能夠促進(jìn)海馬體積恢復(fù)正常，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，并且與藥物的抗抑郁療效相關(guān)�，F(xiàn)有的抗抑郁藥都可以上調(diào)cAMP活性，cAMP活化CREB，CREB則進(jìn)一步增強(qiáng)多種受體或神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因表達(dá)，如BDNF，尤其是海馬和前額葉腦區(qū)；這可能是抗抑郁藥在分子水平的作用機(jī)制，抗抑郁藥通過這個(gè)作用過程起到神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)的功能。

二、抑郁癥的治療現(xiàn)狀

目前抑郁癥的主要干預(yù)手段是藥物治療。現(xiàn)有的抗抑郁藥見表1所列。

表1 目前的抗抑郁藥及其機(jī)制

藥物種類	藥品、作用機(jī)制及治療適應(yīng)癥
雜環(huán)類	HCAs，阿米替林，多慮平，丙米嗪，氟丙米嗪，麥普替林。這類藥物非選擇性地抑制5-HT、NE和DA的再攝取，并且影響到組胺、膽堿能系統(tǒng)和心臟離子通道。主要治療抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥。
選擇性5-HT再攝取抑制劑	SSRIs，氟西汀，帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭，選擇性地抑制5-HT的再攝取。治療抑郁和焦慮譜系疾病，軀體形式障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
NE再攝取抑制劑	NRI，瑞博西汀，選擇性地抑制NE的再攝取，主要治療抑郁癥。
5-HT、NE再攝取抑制劑	SNRIs，文拉法辛和度洛西汀，選擇性地抑制5-HT、NE的再攝取，主要治療抑郁和焦慮譜系疾病。
多巴胺[DA]和NE再攝取抑制劑	DNRI，安非他酮。選擇性地抑制NE和DA的再攝取。主要治療抑郁癥。
NE/選擇性5-HT受體激動(dòng)劑	NaSSA，米氮平。特異性阻斷突觸前?2受體和拮抗5-HT2和5-HT3受體。主要治療抑郁、焦慮以及失眠患者。
5-HT再攝取激動(dòng)劑	SRS，塞奈普汀，促進(jìn)5-HT的再攝取，主要治療輕中度抑郁癥。
5-HT平衡抗抑郁劑	SMA，曲唑酮，拮抗5-HT2受體和激動(dòng)5-HT1A受體。主要治療中度抑郁，焦慮譜系疾病和失眠。
褪黑素MT1受體激動(dòng)劑和選擇性5-HT2C受體拮抗劑	MASSA，阿戈美拉汀[agomelatine]，治療抑郁癥。

表1所列藥物除阿戈美拉汀尚未上市，其他藥物均已經(jīng)用在臨床治療中。雜環(huán)類藥物上市于上世紀(jì)60年代，由于對中樞作用沒有選擇性，臨床使用可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，包括：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)：過度鎮(zhèn)靜，記憶力減退，轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作；②心血管：體位性低血壓，心動(dòng)過速，傳導(dǎo)阻滯；③抗膽堿能：口干，視物模糊，便秘，排尿困難。推薦治療劑量一般為50～250 mg/日，劑量緩慢遞增，分次服。減藥宜慢，突然停藥可能出現(xiàn)膽堿能活動(dòng)過度，引起失眠，焦慮，易激惹，胃腸道癥狀，抽動(dòng)等癥狀。SSRIs是繼雜環(huán)類藥物后最先上市的新型抗抑郁藥，之后又陸續(xù)出現(xiàn)了越來越多的新型藥物，這類藥物與雜環(huán)類藥物相比，在安全性方面有了很大進(jìn)步。從2002年和2006兩次全國精神藥物使用現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SSRIs和SNRIs已經(jīng)成為目前臨床治療主流。盡管這樣，目前治療中還存在一定問題：1）現(xiàn)有抗抑郁藥治療的有效率和緩解率約60%～80%；還有20%～40%的抑郁癥患者對現(xiàn)有治療無效。2)抑郁藥的起效時(shí)間滯后；3)現(xiàn)有的抗抑郁藥還存在一些短期或長期的不良反應(yīng)，不同藥物之間不良反應(yīng)存在一定差異，如短期出現(xiàn)的不良反應(yīng)：①神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼、頭暈、緊張、失眠等。②胃腸道：較常見惡心、嘔吐、厭食等；長期不良反應(yīng)可能引起體重改變或性功能障礙，有些藥物劑量增加時(shí)引起血壓變化等。

三、抗抑郁藥的合理使用

抗抑郁藥的問世是抑郁癥治療史上的極大飛躍，明顯改善了抑郁癥患者的預(yù)后。國內(nèi)外進(jìn)行了大量的臨床研究包括雙盲對照研究（安慰劑對照和活性藥對照）、開放性研究和評價(jià)有效性的大樣本自然研究，評價(jià)了現(xiàn)有抗抑郁藥的療效、耐受性和有效性。目前對抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從過去的治療有效發(fā)展到臨床痊愈，最大限度地減少病殘率和自殺率，不僅使患者的臨床癥狀緩解，徹底消除臨床癥狀，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還要恢復(fù)患者的社會(huì)職業(yè)功能，提高生存質(zhì)量，使患者能過全面回歸社會(huì)，預(yù)防復(fù)發(fā)。

鑒于目前對疾病的認(rèn)識(shí)和現(xiàn)有的治療現(xiàn)狀，在《抑郁癥防治指南》中明確提出了抑郁癥的治療原則：抗抑郁藥是當(dāng)前治療各種抑郁障礙的主要策略，能有效解除抑郁心境及伴隨的焦慮、緊張和軀體癥狀，有效率約60%～80%。公眾對精神衛(wèi)生知識(shí)和抑郁癥的疾病治療較少。開展公眾教育，使患者能早日就診，爭取最大限度地獲得臨床緩解；確定診斷后，積極治療，根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)，因人而異地個(gè)體化合理用藥。盡可能采用最小有效量，使不良反應(yīng)減至最少，逐步遞增劑量，以提高服藥依從性。小劑量療效不佳時(shí)，根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程。由于抑郁癥為高復(fù)發(fā)性疾病，目前倡導(dǎo)全程治療：急性治療、鞏固治療和維持治療3期。急性期治療時(shí)間通常為6～8周，主要目的是控制癥狀，盡量達(dá)到臨床痊愈。鞏固期治療時(shí)間至少4～6個(gè)月，在此期間患者病情不穩(wěn)，復(fù)燃風(fēng)險(xiǎn)較大。維持治療結(jié)束后，病情穩(wěn)定，可緩慢減藥直至終止治療，但應(yīng)密切監(jiān)測復(fù)燃的早期征象，一旦發(fā)現(xiàn)有復(fù)燃的早期征象，迅速恢復(fù)原治療。單次發(fā)作的抑郁癥，50%～85%會(huì)有第2次發(fā)作，因此常需維持治療以防止復(fù)發(fā)。關(guān)于維持治療的時(shí)間意見不一。WHO推薦僅發(fā)作1次（單次發(fā)作），癥狀輕，間歇期長（≥5年）者，一般可不維持治療。多數(shù)意見認(rèn)為首次抑郁發(fā)作維持治療為6～8個(gè)月；有2次以上的復(fù)發(fā)，特別是近5年有2次發(fā)作者應(yīng)維持治療。對于青少年發(fā)病，伴有精神病性癥狀、病情嚴(yán)重、自殺風(fēng)險(xiǎn)大、并有遺傳家族史的患者，應(yīng)考慮維持治療，一般傾向至少2～3年，多次復(fù)發(fā)者主張長期維持治療。以急性期治療劑量作為維持治療的劑量，能更有效防止復(fù)發(fā)。新型抗抑郁藥的不良反應(yīng)少，耐受性好，服用簡便，為維持治療提供了方便。如需終止維持治療，應(yīng)緩慢（數(shù)周）減量，以便觀察有無復(fù)發(fā)跡象，亦可減少撤藥綜合征。如果急性期治療（6～8周）無效，可考慮換藥，換藥過程中應(yīng)注意使用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，采用不同的換藥策略，安全地?fù)Q用同類另一種藥物或作用機(jī)制不同的另一類藥。盡可能單一用藥，應(yīng)足量、足療程治療。當(dāng)換藥治療無效時(shí)，可考慮二種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥聯(lián)合使

抑郁癥熱門藥品：

百憂解奧貝汀賽樂特左洛復(fù)西同靜蘭釋路優(yōu)泰來士普路滴美葉洛抒博樂欣每素玉喜普妙達(dá)體朗一舒安拿芬尼舒坦羅瑞美隆怡諾思美抒玉黛力新欣百達(dá)

用。一般不主張聯(lián)用二種以上抗抑郁藥。治療期間密切觀察病情變化和不良反應(yīng)并及時(shí)處理。治療過程中還需要對患者及家屬進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)心理支持治療，治療前向患者及家人介紹疾病知識(shí)和治療現(xiàn)況，介紹藥物的性質(zhì)、作用和可能發(fā)生的不良反應(yīng)及對策，爭取他們的主動(dòng)配合，能遵囑按時(shí)按量服藥。根據(jù)心理-社會(huì)-生物醫(yī)學(xué)模式，心理應(yīng)激因素在本病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，在藥物治療基礎(chǔ)上輔以心理治療，知道患者如何應(yīng)對各種應(yīng)激或負(fù)性事件，能夠加強(qiáng)患者的長期預(yù)后和社會(huì)功能康復(fù)。

治療期間還要積極治療與抑郁共病的其它軀體疾病、物質(zhì)依賴、焦慮障礙等。在治療共病時(shí)，還應(yīng)注意藥物－藥物相互作用。藥物相互作用常發(fā)生在3個(gè)環(huán)節(jié)：①置換作用：藥物在體內(nèi)都與血漿蛋白結(jié)合，通過這種方式，將藥物從吸收部位運(yùn)送到作用靶部位，但是起效的藥物是游離藥物部分，因此在蛋白結(jié)合藥物和游離藥物之間存在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。SSRIs蛋白結(jié)合率高，如與其它蛋白結(jié)合率高的藥聯(lián)用，可能出現(xiàn)置換作用，使作用部位游離型藥濃度升高，增強(qiáng)藥物的作用，如治療指數(shù)低的藥如華法令、洋地黃毒甙，應(yīng)特別注意。②對細(xì)胞色素P450代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用：藥物在體內(nèi)主要通過肝臟的CYP（P450）酶代謝消除，一些藥物如苯妥英，為CYP（P450）酶誘導(dǎo)劑，能過增加SSRIs類藥物的清除率，降低SSRIs類藥物的血藥濃度，影響療效；而CYP（P450）酶抑制劑，會(huì)降低SSRIs類藥物的清除率，使SSRIs類藥物的血濃度升高，導(dǎo)致毒副反應(yīng)。部分SSRIs如氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明對個(gè)別CYP（P450）酶同工酶有抑制作用，與經(jīng)這些酶代謝的底物藥物合并使用時(shí)，可能需要適當(dāng)調(diào)整這些底物藥物的劑量。③藥效學(xué)相互作用：目前這些抗抑郁藥主要作用于單胺遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加單胺遞質(zhì)系統(tǒng)功能，禁與MAOIs，以免發(fā)生5-HT綜合征。曲唑酮可加強(qiáng)中樞抑制劑，包括酒精的抑制作用，也不宜和降壓藥聯(lián)用。

四、小結(jié)

抑郁癥是一種高患病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率的精神疾病。目前的基礎(chǔ)研究提示抑郁癥患者腦內(nèi)單胺遞質(zhì)活性降低、HPA軸調(diào)節(jié)異常，并且抑郁癥還存在神經(jīng)退行性變，隨著疾病的發(fā)生發(fā)展，腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低和海馬萎縮等。目前的主要治療手段是藥物治療，重要的是合理用藥，選擇合適的治療藥物，接受全病程治療理念，治療目標(biāo)不僅僅是消除癥狀，還要降低復(fù)發(fā)、提高生活質(zhì)量，恢復(fù)社會(huì)和職業(yè)功能。■

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