抗抑郁藥物的分類及作用機(jī)制研究進(jìn)展

來(lái)源：中國(guó)民康醫(yī)藥作者：尹桂華瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/8/14 3:31:00

    抑郁癥是一種常見而易被忽略的精神疾病。隨著人們生活節(jié)奏的加快、社會(huì)壓力的增加、心理承受力降低，患抑郁癥的比率有增無(wú)減。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布，各種抑郁癥患病占全球人口3%～5%。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為全球的第二大常見疾病。
　　1 抑郁癥癥狀
    抑郁是一種不愉快的情緒體驗(yàn)，但不是只要存在抑郁體驗(yàn)就是抑郁癥，它是一組癥狀群，只有抑郁心境發(fā)展到一定程度，并持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，嚴(yán)重影響工作、學(xué)習(xí)和生活，才可考慮診斷為抑郁癥。其臨床表現(xiàn)為顯著而持久的心情低落；注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厭倦日常生活；精神行暴躁或遲滯；有自殺死亡的念頭。一般以上癥狀持續(xù)2周以上，即可能是抑郁癥。
　　2 抑郁癥的發(fā)病原因
　　2.1 心理和社會(huì)因素
　　對(duì)抑郁癥心理因素的研究，精神分析理論、行為認(rèn)知理論均有不同的理解。社會(huì)學(xué)研究表明，重大的應(yīng)激性生活事件是導(dǎo)致抑郁的重要原因。
　　2.2 遺傳因素
　　抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要表現(xiàn)類型。調(diào)查表明，雙向情感性精神性障礙的一級(jí)親屬同病率是14%，且血緣關(guān)系愈近，患病幾率愈高，具有遺傳傾向。
　　2.2 生化機(jī)制方面的因素
　　研究認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病原因主要是體內(nèi)中樞的去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）這些特定的神經(jīng)遞質(zhì)含量過(guò)低及其受體功能下降。研究表明，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能比較復(fù)雜，其中5-HT似乎在控制感覺(jué)反應(yīng)起到基本作用；NE主要與失眠、注意力有關(guān)；DA則更多控制運(yùn)行和認(rèn)知功能，這些神經(jīng)遞質(zhì)又有復(fù)雜的相互作用，NE、5-HT、DA共同影響人體的焦慮、緊張等心理行為。
　　3 抗抑郁藥物的作用機(jī)制
　　3.1 單胺遞質(zhì)理論

　　此理論認(rèn)為，抗抑郁藥物主要通過(guò)阻斷突觸前膜對(duì)NE和5-HT的再攝取，增加突觸后膜受體部位的神經(jīng)遞質(zhì)（NTs）濃度而起效。
　　3.2 神經(jīng)遞質(zhì)理論
　　單胺遞質(zhì)理論對(duì)抗抑郁藥臨床效應(yīng)滯后問(wèn)題無(wú)法解釋，因?yàn)镹Ts濃度的增多是即刻發(fā)生的，而臨床作用一般在2～3周后才有效。這就促使抗抑郁藥作用機(jī)制轉(zhuǎn)移到受體水平，研究證明，長(zhǎng)期服用抗抑郁藥有下調(diào)腦內(nèi)β-腎上腺素能受體和5-HT受體敏感性的作用，尤其是三環(huán)類抗抑郁藥是其主要的作用機(jī)制。
　
　　3.3 受體后神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論
　　抗抑郁藥物氟西�。ò賾n解）、文拉法辛（怡諾思）長(zhǎng)期應(yīng)用并不下調(diào)β-腎上腺素能受體和5-HT受體，說(shuō)明β-AR（腎上腺素）并不是產(chǎn)生抑郁作用的必需條件。隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，抗抑郁作用模式已從受體水平轉(zhuǎn)向受耦聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，并且是目前抗抑郁藥研究的焦點(diǎn)之一，主要是環(huán)磷腺苷調(diào)節(jié)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，信號(hào)傳導(dǎo)的時(shí)間與抗抑郁藥產(chǎn)生臨床效應(yīng)的時(shí)間相一致，這合理解釋了臨床滯后的現(xiàn)象。單胺遞質(zhì)濃度的增加和受體的下調(diào)或上調(diào)只是抗抑郁藥的開始，是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)，最終將啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生效應(yīng)。
　　4 抗抑郁藥物分類
    盡管抑郁癥能導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾，但通過(guò)正確的治療，80%的患者都能得到恢復(fù)，除了非藥物療法（精神或心理），還通過(guò)藥物治療，均可使患者取得不同的療效。高發(fā)且難以根治，使得抗抑郁藥市場(chǎng)具有廣闊的前景，這也就是國(guó)外熱衷于此類藥物研究開發(fā)的主要原因。
　　4.1 三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑
　　作為經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥，盡管療效肯定，但由于對(duì)心臟的毒性大，常使患者難以接受。此類藥物對(duì)內(nèi)因性抑郁效果較好，尤其是情緒低落、興趣減退、悲觀厭世可獲80%以上的療效。常用藥物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。單胺氧化酶抑制劑由于選擇性以及對(duì)酶的不可逆性抑制導(dǎo)致中毒性肝損害，并與含奶制品發(fā)生嚴(yán)重的副作用，特別是高劑量導(dǎo)致高血壓危象，使其臨床作用受到限制。
　　4.2 選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）
　　單胺氧化酶是一種存在于細(xì)胞內(nèi)的微粒體酶，它能降解單胺類遞質(zhì)NE、5-HT、DA，使他們失活。嗎氯貝胺做為新型的可遞性選擇性單胺氧化酶抑制劑代表，可選擇性作用于MAO-A型，而對(duì) MAO-B型作用短暫而輕微。MAO-A是中樞NE和5-HT的代謝酶，該類藥物使中樞單胺類介質(zhì)破壞減少，在突觸間隙內(nèi)濃度增加，從而使情緒提高。對(duì)其它部位如胃腸黏膜和肝臟中MAO抑制作用輕微，從而使奶酪制品增加效應(yīng)明顯減少，使患者在用藥期間無(wú)需嚴(yán)格控制奶酪制品，同時(shí)不產(chǎn)生明顯的肝臟毒性。
    一般來(lái)講，該類藥品可用于TCA無(wú)效的患者，其作用特點(diǎn)是具有廣譜的抗抑郁作用，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性遲滯的抑郁患者尤為適用，對(duì)非典型性的抑郁和伴有焦慮的老年患者，療效較好。替換其它抗抑郁藥物時(shí)無(wú)需間隔清洗期，24小時(shí)內(nèi)MAO功能活性完全恢復(fù)，療效確切，安全性能好是此類藥物的優(yōu)勢(shì)。
　　4.3 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）
　　選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）是20世紀(jì)80年代末出現(xiàn)的新型抗抑郁藥物。SSRI作用機(jī)制是通過(guò)阻斷5-HT突觸前膜再攝取，使神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙的5-HT濃度增加，從而提高5-HT能神經(jīng)傳遞而發(fā)揮抗抑郁的藥理作用。常用藥物有氟西汀(百憂解）、帕羅西汀、舍曲林（左洛復(fù)）、西酞普蘭（來(lái)士普），氟伏沙明等。
    臨床顯示選擇性SSRI在保持經(jīng)典抗抑郁的同時(shí)，顯著減少其他受體所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。因此臨床應(yīng)用安全范圍較TCA顯著增加。成為現(xiàn)階段治療抑郁癥的一線藥物，對(duì)重癥抑郁患者2～3周即可顯效。服用方法簡(jiǎn)單，不需要用藥監(jiān)測(cè)。用藥時(shí)不能與MAOI合用，以免導(dǎo)致5-HT綜合征。需用MAOI時(shí)，至少停用SSRI 1～2周。由于經(jīng)胃腸吸收，肝臟代謝，主要的不良反應(yīng)是胃腸功能紊亂，部分也有性功能障礙。
　　4.4 選擇性NE再攝取抑制劑
　　20世紀(jì)90年代后期，發(fā)現(xiàn)了一些選擇性高、不良反應(yīng)少、療效較好的NE再攝取抑制劑，第一個(gè)為1997年英國(guó)首次上市瑞波西汀，可有效阻滯NE再攝取，其它藥理活性較弱，臨床表明該藥抗抑郁效果與SSRI類似，適用于內(nèi)源性、更年期抑郁癥。
　　4.5 5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑
　　此類藥物是一種具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用的新型抗抑郁藥。作用機(jī)制是通過(guò)阻滯NE和5-HT兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮作用。低劑量為抑制5-HT再攝取，高劑量為抑制NE的再攝取，對(duì)重癥和難治抑郁一周有效。但對(duì)腎上腺素能受體、組胺受體幾乎無(wú)作用。因此，副作用較小，起效較快。臨床常用有文拉法辛（怡諾思），它既是一種有效的抗抑郁藥，也是一種有效的抗焦慮藥（包括驚恐障礙治療）。
　　4.6 去甲腎上腺素和特異性5-HT能抗抑郁藥
　　該類藥物的代表藥是米氮平（瑞美�。�，它通過(guò)選擇性拮抗位于5-HT能神經(jīng)元末端突觸前α2受體，使NE釋放的抑制作用減弱，增加NE的釋放。釋放的NE作用于5-HT能神經(jīng)元的α1受體，而加速5-HT能神經(jīng)元瞬間點(diǎn)燃率，使神經(jīng)末梢5-HT釋放增加。而早期的三環(huán)類和早期的SSRI都不作用于α1受體，這也是它們起效滯后的原因。因此，米氮平被認(rèn)為是有雙重機(jī)制的抗抑郁藥物。由于對(duì)組胺H1受體拮抗產(chǎn)生的不良反應(yīng)是鎮(zhèn)靜、疲倦、體重增加，尤其是體重增加被認(rèn)為是最嚴(yán)重的問(wèn)題。
　　4.7 其它新藥
　　除了上述作用機(jī)制比較明確的藥物外，還有無(wú)法歸類的新藥，如黛力新、布普品；天然植物提取品種路憂泰，它是圣約翰草提取物，為一種天然藥物，其藥理作用復(fù)雜，對(duì)腦細(xì)胞的5-HT、NA、DA的再攝取均有明顯的抑制作用，并對(duì)三個(gè)系統(tǒng)再攝取抑制作用維持平衡，對(duì)輕中度抑郁有良好療效，由于該藥為天然藥物，不良反應(yīng)輕，在歐美有良好市場(chǎng)；還有抗抑郁增效劑，如丁螺環(huán)酮、再普樂(lè)等，中藥人參、銀杏、石菖蒲均有良好的抑制作用。
　　5 展望
    盡管抑郁癥已成為臨床常見疾病，但只要全社會(huì)人員積極行動(dòng)起來(lái)，及早識(shí)別和認(rèn)識(shí)，提高就醫(yī)率，抑郁癥將會(huì)得到很好的治療。雖然現(xiàn)有抗抑郁藥物仍然不能滿足臨床各類人群需要，但隨著對(duì)抑郁發(fā)病機(jī)制深入了解，雙重甚至三重作用機(jī)制抗抑郁藥物的開發(fā)，將會(huì)有更多療效可靠、起效迅速、劑量易于控制，安全耐受性好的新型抗抑郁藥物問(wèn)世，天然抗抑郁藥物的研究將成為新的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)，從而較大提高抑郁患者的生命質(zhì)量。

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