舍曲林和鋰劑聯(lián)合治療抑郁癥研究

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/1/24 11:52:00

一、概述

舍曲林，為目前世界上應(yīng)用較廣的抗抑郁藥，它為第三代抗抑郁藥，屬于5-羥色胺再攝取抑制劑，其療效較好且副作用較少。但仍有多數(shù)抑郁癥患者不能完全治愈，部分因?yàn)椴荒苣褪芷涓弊饔茫糠忠驗(yàn)橘M(fèi)用太高不能完成全程治療。因此，精神病科醫(yī)師便在探索積極有效且性?xún)r(jià)比較高的治療途徑中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用舍曲林結(jié)合小劑量碳酸鋰不失為一種良好的策略。

1949年，Cade的文章《鋰治療精神運(yùn)動(dòng)興奮》正式將鋰引入精神科臨床用于治療躁狂癥。鋰的臨床實(shí)踐至今已有將近60年，在治療躁狂癥及雙相抑郁障礙時(shí)均有良好效果；在維持治療階段，鋰對(duì)預(yù)防抑郁患者和雙相抑郁障礙患者自殺效果均顯著；在治療抑郁障礙及預(yù)防復(fù)發(fā)中也有一定療效；同時(shí)鋰在難治性抑郁癥治療中具有一定增效作用。

Coppen A在《J Clin Psychiatry》雜志2000年增刊9中介紹了1971年及1981年的2項(xiàng)雙盲對(duì)照研究。研究中將電休克治療已緩解的抑郁癥患者，分別以鋰及安慰劑維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鋰治療組繼續(xù)緩解或明顯好轉(zhuǎn)者占71%，而安慰劑組只有15%，且鋰治療組和安慰劑治療組在維持期再入院的時(shí)間分別為(1.7±0.8)周和(7.8±2.4)周，表明鋰可預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)。但目前臨床治療中不會(huì)首選單用鋰治療抑郁癥，多與抗抑郁劑聯(lián)用以提高療效及及預(yù)防轉(zhuǎn)為躁狂癥。

二、舍曲林的藥理作用

1、舍曲林用量用法

每日口服舍曲林1次，血藥濃度與劑量成線性相關(guān)，服藥6~8 h人體血藥濃度達(dá)峰值，半衰期約32 h；連續(xù)服用7天后達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)；主要代謝產(chǎn)物是去甲基舍曲林。對(duì)所有人群的推薦劑量一致。

2、舍曲林藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究

動(dòng)物抑郁模型中，舍曲林活性較高；健康人服用舍曲林會(huì)對(duì)5-羥色胺再吸收進(jìn)入血小板起到選擇性、劑量相關(guān)抑制作用。志愿者服用單一劑量舍曲林會(huì)引起腦電圖定量變化，表明其具有抗抑郁、抗焦慮作用；劑量≥200 mg有表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜的電位。舍曲林對(duì)心理運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)無(wú)損害作用（比如刺激和驅(qū)使），總體上也無(wú)刺激作用和鎮(zhèn)靜作用：臨界閃爍融合閾限的增加表明有輕微的警示作用，主觀測(cè)試顯示劑量≥100 mg時(shí)，自我感覺(jué)到鎮(zhèn)靜狀態(tài)程度增加。

老年人和腎衰竭患者舍曲林藥代動(dòng)力學(xué)與年輕健康女性相似；年輕男性志愿者與老年人和年輕女性相比，血藥濃度峰值較低，半衰期較短。年輕人和老年人中，乙醇均無(wú)增效作用。心電圖、血壓、收縮期時(shí)間間隔都沒(méi)有顯示不良反應(yīng)，并且舍曲林缺乏抗膽堿能作用。

上述研究結(jié)果表明，服用舍曲林有可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)和心臟的不良反應(yīng)；舍曲林很可能是肝微粒體活性減弱的誘導(dǎo)物；不影響鋰離子廓清作用，但有可能存在藥效相互作用，當(dāng)兩者同時(shí)使用時(shí)震顫會(huì)增加。

總體來(lái)講，舍曲林的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)機(jī)制精良，但已經(jīng)在使用鋰劑和低治療比藥物的患者，需謹(jǐn)慎服用舍曲林。[1]

3、舍曲林對(duì)健康人血漿穩(wěn)態(tài)濃度和鋰離子腎廓清率無(wú)影響

美國(guó)俄亥俄州大學(xué)藥學(xué)院G. Apseloff等為明確健康志愿者服用舍曲林后，血漿穩(wěn)態(tài)濃度和鋰離子腎廓清率是否受到影響，開(kāi)展了此項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)記、安慰劑對(duì)照研究。

受試者接受600 mg鋰劑治療，2次/d，共9天；第8天晚上使用鋰劑2小時(shí)后，開(kāi)始口服安慰劑/舍曲林（100 mg），服用2次，間隔8小時(shí)。第8天和第9天（早晨接受鋰劑前）比較，血漿穩(wěn)態(tài)濃度僅下降0.01 mEq/L (1.4%)，鋰離子腎廓清率僅增加 0.11 L/h (6.9%)；安慰劑組這兩種指標(biāo)均有顯著改變。分析時(shí)排除4名受試者，因?yàn)橛信c舍曲林無(wú)關(guān)的異常情況。7名接受鋰和舍曲林的受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為震顫，有可能與治療相關(guān)。接受鋰劑和安慰劑的受試者無(wú)不良反應(yīng)，也沒(méi)有觀察到與舍曲林相關(guān)的異常情況。[2]

三、鋰劑對(duì)舍曲林等SSRI抗抑郁藥的增補(bǔ)治療

1、鋰劑可增補(bǔ)治療抗舍曲林的抑郁患者

11名抗舍曲林治療的重癥抑郁患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)為DSM-III-R）接受鋰劑增補(bǔ)治療。停用舍曲林后，夜間接受鋰劑碳酸鹽，6名受試者劑量為400 mg，5名劑量為800 mg。1周內(nèi)共有7名受試者應(yīng)答。應(yīng)答者血清鋰水平＞0.3 mEq/L，應(yīng)答程度與鋰水平無(wú)關(guān)。無(wú)顯著副作用。[3]

2、.對(duì)SSRI無(wú)應(yīng)答的抑郁患者鋰劑增補(bǔ)療法

許多抑郁患者初次使用抗抑郁藥物均無(wú)應(yīng)答，這與藥物分類(lèi)并無(wú)關(guān)系。瑞士洛桑精神病學(xué)院D. Zullino等分析了以往的研究發(fā)現(xiàn)，最近10年有幾項(xiàng)關(guān)于對(duì)SSRI（主要為西酞普蘭、氟西汀、帕羅西丁和舍曲林）無(wú)應(yīng)答的患者使用鋰劑增補(bǔ)治療的開(kāi)放標(biāo)記對(duì)照研究，各研究在方法學(xué)方面有較大差異，但都發(fā)現(xiàn)增補(bǔ)治療的潛在機(jī)制是SSRI和鋰劑之間的協(xié)同作用，即都對(duì)5-羥色胺能神經(jīng)傳遞機(jī)制起作用。患者接受鋰劑治療后24-48h內(nèi)改善不明顯，但多數(shù)患者在1~2周內(nèi)效果明顯（應(yīng)答率≥50%），部分患者在用藥后好幾個(gè)星期才能發(fā)現(xiàn)明顯改善。各項(xiàng)研究尚未發(fā)現(xiàn)SSRI和鋰劑間有藥理學(xué)相互作用，但發(fā)現(xiàn)對(duì)SSRI無(wú)應(yīng)答的抑郁患者接受鋰劑增補(bǔ)療法有效且耐受良好。D. Zullino仍指出，對(duì)于發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高的老年患者，接受增補(bǔ)治療時(shí)需特殊護(hù)理。[4]

四、鋰劑聯(lián)用抗抑郁藥產(chǎn)生的5-羥色胺綜合征

中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺濃度升高時(shí)，會(huì)發(fā)生5-羥色胺綜合征。這是5-羥色胺能藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)。抗抑郁藥物與鋰劑聯(lián)用似乎會(huì)增加這種不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。具體表現(xiàn)為戰(zhàn)栗、四肢高頻震顫、面部皮膚潮紅、精神激越和注意力輕微喪失等現(xiàn)象。以下為臨床實(shí)踐中出現(xiàn)的病例報(bào)道。

1、鋰劑聯(lián)用文拉法辛引發(fā)5-羥色胺綜合征

1名71歲女性難治性抑郁患者在接受中等劑量鋰劑和文拉法辛治療時(shí)出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，該患者之前幾個(gè)月曾服用過(guò)較高劑量的文拉法辛。藥物不良反應(yīng)有可能反映了在5-羥色胺綜合征和鋰劑與文拉法辛聯(lián)用之間存在某種關(guān)聯(lián)。[5]

1名50歲對(duì)SSRI過(guò)敏史的女性患者在接受平均劑量文拉法辛和鋰劑治療中出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。文拉法辛的血漿水平和它的代謝產(chǎn)物都在參考范圍內(nèi)。藥理遺傳學(xué)評(píng)估表明此時(shí)代謝途徑正常[6]

2、鋰劑聯(lián)用帕羅西汀引發(fā)5-羥色胺綜合征

一名59歲的女性慢性雙相情感障礙患者因抑郁發(fā)作住院，接受鋰劑（400 mg/d）和帕羅西汀（30 mg/d）聯(lián)合治療。治療過(guò)程中出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。經(jīng)測(cè)定血漿中鋰和帕羅西汀水平分別是0.63 mmol/L和693 ng/mL，后者比使用上述劑量帕羅西汀藥物的較高血藥水平仍高出6倍。因此將用藥劑量改為帕羅西汀10 mg/d，而鋰劑維持不變。這種用藥法使帕羅西汀的血藥水平保持在390 ng/mL。患者無(wú)上述5-羥色胺綜合征癥狀，抑郁發(fā)作也減輕直至出院。[7]

3、鋰劑聯(lián)用低劑量曲唑酮和阿米替林引發(fā)5-羥色胺綜合征

1名接受曲唑酮、阿米替林和碳酸鋰聯(lián)合治療的患者，出現(xiàn)焦慮、不安、震顫、肌陣攣、反射亢進(jìn)、出汗、強(qiáng)直和體溫過(guò)熱。綜合評(píng)估上述現(xiàn)象認(rèn)為其患上5-羥色胺綜合征。盡管該患者使用相對(duì)低劑量的曲唑酮和阿米替林，但仍發(fā)展為5-羥色胺綜合征，表明與鋰劑聯(lián)用會(huì)促進(jìn)由曲唑酮和阿米替林介導(dǎo)的中樞5-羥色胺能應(yīng)答。[8]

綜上所述，舍曲林可有效治療抑郁癥；對(duì)于難治性抑郁癥患者，鋰劑可作為增補(bǔ)治療的良好藥物；在某些情況下舍曲林等SSRI與小劑量鋰劑聯(lián)用可提高療效，聯(lián)用過(guò)程中有小部分患者會(huì)出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，這種現(xiàn)象不僅僅出現(xiàn)在SSRI類(lèi)抗抑郁藥中，也出現(xiàn)在其他種類(lèi)的抗抑郁藥。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，聯(lián)用藥物可增強(qiáng)療效，但需全面考察患者病情謹(jǐn)慎使用聯(lián)合治療策略，方能達(dá)到治療目標(biāo)。

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