導讀：研究提示，5-HTT基因甲基化可能影響5-HT轉運蛋白的轉錄率，進而影響抑郁癥的發(fā)生。我們就5-HTT基因甲基化與抑郁癥的相關性研究進行綜述，為抑郁癥的病因學研究提供方向。

很多學者認為，基因與環(huán)境因素相互作用共同影響抑郁癥的發(fā)生，諸多研究也提示，DNA甲基化可能在抑郁癥發(fā)病過程中起重要作用，但其具體機制認未被闡明。5-羥色胺轉運體（5-HTT）不僅對突觸間隙5-羥色胺轉運體（5-HTT）濃度具有調節(jié)作用，而且是選擇性5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）的作用靶點，是目前研究的熱點基因之一。研究提示，5-HTT基因甲基化可能影響5-HT轉運蛋白的轉錄率，進而影響抑郁癥的發(fā)生。我們就5-HTT基因甲基化與抑郁癥的相關性研究進行綜述，為抑郁癥的病因學研究提供方向。

 

一、DNA甲基化機制

DNA甲基化是表現(xiàn)遺傳的重要修飾方式之一。哺乳動物中，DNA甲基化主要發(fā)生在CpG二核苷酸中胞嘧啶的第五位碳原子上而CpG二核苷酸在基因啟動子區(qū)的CpG島較為密集。雖然大部分基因的CpG島未甲基化，但在衰老、環(huán)境因素或疾病發(fā)生過程中，某些基因可以在DNA甲基轉化酶的作用下使CpG島發(fā)生甲基化修飾，下調基因表達，其可通過結合甲基胞嘧啶結合蛋白2改變染色質結構并募集轉錄抑制因子導致基因表達沉默。DNA基因甲基化與X染色體失活、印記基因現(xiàn)象有關，異常的印記基因表達會導致神經發(fā)育性疾病。

 

二、抑郁癥相關基因的甲基化研究

抑郁癥具有癥狀復雜、時間維持長、對抗抑郁癥治療反應滯后等特點，目前認為這種持續(xù)性是由逐漸發(fā)展但穩(wěn)定存在的適應性變化介導的，其中可能包括表現(xiàn)遺傳調節(jié)。Mill和Petronis認為，表現(xiàn)遺傳機制參與了參與抑郁癥的發(fā)病，Sales等的研究提示，DNA甲基化是調控抑郁樣行為的重要表現(xiàn)遺傳機制。

 

Lee德國的研究提示，非選擇性抗抑郁劑、MAO抑制劑能增加H3-K4甲基化水平，導致某些基因轉錄受到抑制。Weaver等通過對2種雌鼠糖皮質激素受體外顯子 與神經生長因子誘導因子A共有結合序列一些CpG位點甲基化狀態(tài)的比較，發(fā)現(xiàn)low-LG-ABN雌鼠的后代這些位點的甲基化程度較高。Oberlander等研究顯示，新生兒NR3C1基因甲基化狀態(tài)對孕婦產前的情緒狀態(tài)敏感。Zhang等研究顯示，母鼠撫摸可改變谷氨酸脫羧酶1啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)，進而影響 -氨基丁酸系統(tǒng)發(fā)育。Keller研究顯示，Wernicke腦區(qū)中腦源性神經生長因子（BDNF）啟動子區(qū)域第4外顯子超甲基化，可引起或導致BDNF表達下調。Rotter等的研究提示，食欲激素A RNA表達越少，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分越高，抑郁癥狀越重，而言HAMD評定的抑郁癥狀與食欲激素A甲基化、表達相關。

 

以上研究提示，DNA甲基化與抑郁癥發(fā)病關系密切，但其確切機制還有待進一步研究。

 

三、5-HT系統(tǒng)與抑郁癥關系的研究

1. 5-HT系統(tǒng)與抑郁癥：大多數(shù)研究證實中樞神經系統(tǒng)內5-HT缺乏，可能與抑郁癥的發(fā)病有關。因此與編碼控制5-HT合成、釋放、攝取和代謝有關的基因成為研究抑郁癥發(fā)病機制的候選基因。在5-HT的代謝過程中，5-HTT可從突觸間隙中移除5-HT進而決定突觸后膜受體介導信號的和持續(xù)時間，在5-HT神經遞質傳遞的微調中起關鍵作用，同時也是SSRIs的作用靶點。

 

2. 5-HTT啟動子區(qū)多態(tài)性（5-HTTLPR）與5-HTT啟動子轉錄活性的關系：人類的5-HTT基因（solute carrier family6，SLC6A4）位于17q11.1~12區(qū)域，長約31kb，包括14個外顯子。目前已經發(fā)現(xiàn)了5-HTTLPR、內含子2區(qū)串聯(lián)重復多態(tài)性和 端非編碼區(qū)3個主要多態(tài)位點。國內外對5-HTT基因多態(tài)性（特別是5-HTTLPR）與抑郁癥的關聯(lián)已經較多，SLC6A4轉錄啟動部位上游約1kb處，有S/L 2個等位基因，S等位基因限制SLC6A4啟動子的轉錄活性，導致5-HTT的低表達，降低了蛋白產物，增加了應激狀態(tài)下重性抑郁障礙的易感性。Kinnally等證書5-HTT啟動子多態(tài)性S等位基因預示5-HTT低表達。然而Risch等通過對26項關于5-HTTLPR多態(tài)性與應激性生活事件增加抑郁癥發(fā)病風險的報道的薈萃分析顯示，生活中的應激事件與抑郁發(fā)生顯著相關，但5-HTTLPR基因型與抑郁發(fā)生不相關。

 

四、5-HTT基因甲基化與抑郁癥的正相關應激

在5-HTT基因啟動子區(qū)、第一外顯子周圍存在一個長約799bp的CpG島，含有81個CpG位點。此CpG島是基因-環(huán)境相互作用的候選區(qū)域，對表現(xiàn)遺傳學修飾敏感，但其在精神疾病中的作用還不清楚。Roth等的研究提示，甲基化在SLC6A4的表達調控中起重要的作用，因此SLC6A4常被選作靶基因。Miller等研究顯示，早期生活事件可能降低5-HTT表達，其影響可持續(xù)到成年。Ansorge等認為，中樞5-HT可能通過改變嬰兒期SLC6A4調控區(qū)域甲基化狀態(tài)，對兒童的情感發(fā)育產生長期的影響。Philibert等研究顯示，5-HTT啟動子區(qū)CpG島甲基化與mRNA轉錄相關聯(lián)，5-HTT甲基化是5-HT功能的重要調節(jié)因子，而且5-HTT甲基化程度與5-HTTLPR基因型相關聯(lián)。啟動子區(qū)L/L等位基因的甲基化比含有S等位基因的L/S、S/S甲基化數(shù)量少，L/S、S/S等位基因型之間的甲基化程度差異無統(tǒng)計學意義。Philibert等認為，遺傳學與表型遺傳學機制共同影響5-HTT的轉錄率，抑郁癥患者SLC6A4甲基化有增高趨勢。Devlin等研究提示，孕26周時孕婦抑郁癥狀加重，同時SLC6A4啟動子甲基化狀態(tài)顯示降低；甲基化的降低可能導致SLC6A4表達和5-HTT活性增加，導致5-HT再攝取增加和突觸間隙中的5-HT減少，然而Olsson等認為抑郁癥狀可能與口頰細胞中5-HTT基因甲基化狀態(tài)機5-HTTLPR攜帶S等位基因時，抑郁癥狀通常伴隨口頰細胞5-HTT基因高甲基化，在表達細胞中5-HTT基因完全或部分甲基化，降低了5-HTT活性。

 

動物實驗證實，藥理阻斷出生后小鼠的5-HTT，會導致成年后抑郁發(fā)作和5-HTT表達降低，提示重要時期5-HT攝取的短暫降低可長期影響大腦和情感發(fā)育。發(fā)育重要時期5-HTT基因功能下降可產生情感和行為異常，而成熟個體長期應用SSRIs類藥物也降低5-HTT的功能，切改善了焦慮和抑郁癥狀。Ansorge等針對以上問題展開了研究，結果顯示小鼠出生后4~21d的大腦發(fā)育狀況相對于人類妊娠9個月至幼童時期的發(fā)育狀態(tài)，這個時期應用SSRIs類藥物，之后可能會引起患情感障礙的意外風險。然而其機制還不清楚，需要進一步研究來闡明。Kinnally等研究顯示，獼猴5-HTT基因CpG甲基化可能調停或者選擇性的調控基因基因型、早期生活事件對5-HTT表達和行為的影響。以上以及提示，早期生活應激可能改變5-HTT表達或SLC6A4調控區(qū)域的甲基化狀態(tài)，對情緒、行為發(fā)育產生持久的影響。DNA甲基化可能是調控抑郁樣行為的重要表現(xiàn)遺傳機制，5 -HTT甲基化可能通過調控5-HTT mRNA表達以影響抑郁癥狀的發(fā)生，但其確切的機制還有待進一步研究探索。

 

目前，國內尚未探索到關于5-HTT啟動子區(qū)甲基化與抑郁癥的研究報道，但研究者針對5-HTT基因啟動子區(qū)甲基化與神經分裂癥的相關性進行了初步探索。董燕等研究提示，精神分裂組與對照組5-HTT啟動子其CpG島甲基化水平差異無統(tǒng)計學意義，按性別分成后發(fā)現(xiàn)患者組內男女之間甲基化水平有差異，而對照組內無差異；張海生等運用甲基化特異性聚合酶鏈反應和直接測序發(fā)對62例精神分裂癥Ⅰ型患者、38例Ⅱ型患者和50例健康者5-HTT基因啟動子區(qū)CpG島甲基化狀態(tài)進行檢查，結果提示5-HTT基因啟動子區(qū)CpG島高甲基化可能是精神分裂癥Ⅰ型的發(fā)病機制之一。

 

綜述所述，5-HTT基因甲基化可能通過調節(jié)其基因的表達，進而影響突觸間隙中5-HT的濃度，在抑郁癥狀發(fā)病中起重要作用，尚需進一步研究來證實。雖然精神疾病有組織特異性，只有對特點腦區(qū)的細胞進行表觀遺傳分析才能直接說明這些腦區(qū)的表觀遺傳改變在精神疾病中所起的作用，且存在腦組織的不易獲取性、表觀遺傳學研究技術尚不夠成熟等困難，但表觀遺傳學，特別是DNA甲基化為抑郁癥病因學研究提供了新方向，為抑郁癥的診斷與腫瘤提供新的可能靶點。（參考文獻：孫紅立 施梅 《5-羥色胺轉運體基因甲激化與抑郁癥的相關性研究》 《中華神經科雜志》2013年2月  第46卷  第1期）

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