銀屑病新藥“阿普斯特片”進入上市審批階段

　　

　　根據中國國家藥監局官網（NMPA）公示顯示，安進公司的（Amgen）阿普斯特片（apremilast，商品名：Otezla）的新藥上市申請審評狀態已更新為：在審批，這意味著這款產品有望于近期在中國獲批。

 

 

　　圖片來源：NMPA官網

 

　　公開資料顯示，阿普斯特曾被納入第一批臨床急需境外新藥名單，其上市申請還被NMPA藥品審評中心（CDE）納入優先審評，適應癥為銀屑病。

 

　　阿普斯特是一種新型的口服小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，最初由百時美施貴寶（BMS）旗下新基（Celgene）公司研發。

 

　　阿普斯特可抑制PDE4活性，提高細胞內環磷酸腺苷水平，進一步調控腫瘤壞死因子和其他炎性細胞因子的表達，最終抑制炎癥反應。該藥于2014年被美國FDA批準用于PsA的治療。其可用于為治療有活動性銀屑病關節炎的成年患者。

 

　　在3 項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照的臨床研究(研究PSA-1，PSA-2，PSA-3) 中評價本品的安全性和有效性。共有1493 例PSA 成年患者參與研究，患者診斷為PSA 至少6 個月。3 個試驗中，患者隨機接受安慰劑(n = 496) 、本品20 mg(n = 500) 或30 mg(n = 497) ，bid�；颊呖衫^續服用DMARD(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特、小劑量口服皮質激素、和(或) 非甾體抗炎藥(NSAIDs) 。主要終點是第16 周達到美國風濕病協會(ACR) 20 反應患者的百分率。在3 項研究中，服用本品患者第16 周ACR20 反應患者比例均明顯高于安慰劑組，研究PSA-1 中本品30 mg，bid +DMAＲD 組為38%，安慰劑+ DMARDs 組為19%；研究PSA-2 中本品組為32%，安慰劑組為19%；研究PSA-3中本品組為41%，安慰劑組為18%。研究PSA-1 中，服用本品30 mg，bid 的患者在第16 周時體征和癥狀、軀體功能和銀屑病關節炎的其他特征性表現的改善明顯高于安慰劑組，包括關節腫脹和壓痛、皮膚和生活質量；健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI) 評分與安慰劑組相比也有較大改，HAQ-DI 應答者比例本品組為38%，安慰劑組

 

　　27%。這與在PSA-2 和PSA-3 中觀察到的結果一致。這三項研究結果均表明本品治療PSA 有效，不良反應在可接受的范圍內。

 

　　一項Ⅱb 期，多中心、隨機、安慰劑對照的臨床試驗中，評價本品治療斑塊型銀屑病的有效性和安全性。大于18 歲的斑塊型銀屑病患者按1∶ 1∶ 1∶ 1 隨機接受本品10 mg(n =89) ，20 mg(n = 87) ，30 mg(n = 88) 或安慰劑(n = 88) 。治療16 周，銀屑病面積和嚴重指數(PASI-75) 較基線降低至少75%的患者比例，安慰劑組5 名(6%) ，10 mg 組10 名(11%) ，20 mg 組25 名(29%) ，30 mg 組36 名(41%) ，10 mg 組與安慰劑組無明顯差異，20 mg 組、30 mg 組與安慰劑組比較，差異有統計學意義。絕大多數不良反應(96%) 為輕至中度，包括惡心、腹瀉、頭痛、胃腸炎或消化不良。試驗表明本品治療斑塊型銀屑病安全有效，耐受性良好。

 

　　阿普斯特是一種PDE4 抑制藥，對環單磷酸腺苷(cAMP)有特異性。PDE4 在cAMP 的水解過程中起重要作用，對PDE4 的抑制作用導致細胞內cAMP 水平增加，從而可抑制免疫和炎癥反應。本品主要通過調節細胞內促炎與抗炎因子的量而發揮作用。本品劑量依賴性抑制人類滑膜細胞釋放TNF-α，對實驗性關節炎有明顯抑制作用。體外實驗本品可抑制外周單核細胞產生趨化因子CXCL9 和CXCL10，γ-干擾素、腫瘤壞死因子α、IL-2、IL-12 及IL-23。自然殺傷細胞和角質細胞產生的腫瘤壞死因子α 也受到抑制。

 

　　安進于2019年以高達134億美元收購了這款藥物的開發和推廣權益。根據安進發布的2020年財報，阿普斯特在2020年度實現近20億美元的全球銷售額，可見臨床需求之大。

 

　

 

　　目前，阿普斯特已在美國獲批的適應癥有：1）適合光療或全身治療的中度至重度斑塊型銀屑病患者；2）患有活動性銀屑病關節炎的成年患者；3）患有與白塞病相關口腔潰瘍的成年患者。

 

　　2020年2月，安進和新基在中國共同提交了三項阿普斯特片的新藥上市申請，該申請隨后被CDE納入優先審評，對應規格分別為10mg、20mg、30mg，擬定適應癥均為銀屑病。

 

　　

　　圖片來源：CDE官網

 

　　值得一提的是，銀屑病也是阿普斯特在中國納入臨床急需境外新藥的適應癥。此前，該產品在一項針對輕中度斑塊狀銀屑病的ADVANCE 3期臨床研究中達到主要終點。與安慰劑組相比，在第16周的靜態醫生總體評估（sPGA）中，阿普斯特使患者的皮膚狀況達到了統計學意義上的顯著改善。另一項名為ESTEEM 1的研究結果顯示，與安慰劑相比，接受阿普斯特預防治療的患者銀屑病面積和嚴重程度指數改善75％（PASI-75）的患者，在16周時明顯多于安慰劑（33.1% vs 5.3%）。

 

　　銀屑病是一種慢性、復發性、免疫介導多系統疾患。中至重度銀屑病可降低降低生活質量甚至致殘，傳統藥物（甲氨蝶呤、阿維A、環孢素及其他藥物）有效性有限且存在多種潛在毒性。阿普斯特已在研究中被證明對該疾病具有治療效果并且耐受性良好，為口服途徑給藥，具有全新的作用靶點。

 

　　參考資料：

　　[1]中國國家藥監局藥品注冊進度查詢. Retrieved Aug 6，2021, from http://sq.nmpa.gov.cn/datasearch_nmpa/schedule/search.jsptableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title1=藥品注冊進度查詢

　　[2]  MAmgen To Acquire Otezla® For $13.4 Billion In Cash, Or Approximately $11.2 Billion Net Of Anticipated Future Cash Tax Benefits. received Aug, 26th from http://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-acquire-otezlar-134-billion-cash-or-approximately-112

　　[3] Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2020 Financial Results. Retrieved Feb. 2, 2021, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/02/amgen-reports-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results

　　[4]Amgen Announces Positive Top-Line Results From Otezla® (apremilast) Phase 3 ADVANCE Study In Mild-To-Moderate Plaque Psoriasis. Retrieved 2020-05-06, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-announces-positive-top-line-results-from-otezla-apremilast-phase-3-advance-study-in-mild-to-moderate-plaque-psoriasis-301053621.html

　　[5]程剛英, 楊洋, 劉玨. 阿普斯特用于治療銀屑病關節炎的療效和安全性的Meta分析[J]. 中國醫院藥學雜志, 2017, 037(020):2065-2071.

      文章來源：牛吧新媒

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