腫瘤分子靶向治療時代已經到來

腫瘤分子靶向治療時代已經到來

 

　

 

　　5月的奧蘭多，再次聚焦了全球腫瘤界和相關媒體的目光。5月13日至17日，第41屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會在奧蘭多會議中心舉行。來自世界各地的3萬多名臨床腫瘤醫師參加了本屆年會，在這個全球最廣闊的腫瘤學平臺上，切磋、交流和分享著臨床腫瘤學的學術大餐。“Advancing the Science of Clinical Oncology”的大會主題，突顯了推動前沿研究成果向臨床實踐轉化的迫切性，而諾貝爾獎獲得者、腫瘤病毒學家Varmus博士的“Science of Oncology”演講，表明臨床腫瘤學對基礎腫瘤學正寄予前所未有希望，也昭示著以科學、循證方法診治和預防腫瘤的正確方向。

 

　　與本屆年會主題相呼應，分子靶向治療再度成為本屆年會的主旋律。

 

　　今年的Karnofsky獎被授予洛杉礬加州大學(UCLA)Howard Hughes醫學研究所和Jonsson 癌癥綜合治療中心的Charles L. Sawyers教授，以表彰他在甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細胞性白血病、前列腺癌分子靶向治療方面的開創性工作以及最近在甲磺酸伊馬替尼耐藥機制研究上的重大突破。Sawyers教授在開幕式上題為“分子靶向治療——未來的挑戰”的Karnofsky獎紀念演講中指出：“過去幾年里，基礎研究為我們帶來大量可用于指導臨床實踐的腫瘤生物學知識，隔斷腫瘤學基礎研究和臨床實踐之間的這堵墻正在消失。絕大多數臨床腫瘤學醫師已經接受這一觀念，并積極迎接這一觀念帶來的新的挑戰。”

 

　　在靶向治療領域，表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、細胞周期微管穩定劑、細胞周期依賴激酶抑制劑、腫瘤疫苗和反義核酸等方面均有令人振奮的研究結果公布。

 

　　Vanderbilt大學醫學中心Sandler教授報告了COG－E4599研究的結果，在非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)病人中比較標準化療方案(紫杉醇+卡鉑)及標準化療方案聯合貝伐單抗(Bevaciｚumab)對Ⅲb或Ⅳ期非鱗NSCLC療效。中位隨訪9.4個月的中期結果顯示，標準聯合化療組 ��444例�牶吐摵县惙�單抗組��434例�牭闹形簧�存期分別為10.2個月和12.5個月，臨床緩解率分別為10%和27%，腫瘤無進展生存時間分別為4.5個月和6.4個月。Sandler教授指出，這是第一項證實標準治療聯合靶向藥物能改善NSCLC病人生存期的臨床研究，提示貝伐單抗等血管生成抑制劑在肺癌治療中可能占有一席之地。

 

　　賓州大學Giantonio教授代表東部腫瘤合作組�烢COG�爤蟾媪薊3200試驗的研究結果。該試驗對以往接受化療的晚期結直腸癌病人采用大劑量貝伐單抗(10 mg/kg)聯合FOLFOX4方案(289例，A組)、FOLFOX4化療��290例，B組�牶拓惙�單抗單藥��243例，C組治療。結果顯示，中位隨訪18.7個月后，聯合應用貝伐單抗和化療的病人較單用化療及單用貝伐單抗的病人有明顯的生存優勢，3組中位生存時間分別為12.9、10.8和10.2個月�烝比B，P＝0.0018�牐�中位無進展生存時間分別為7.2、4.8和2.7個月�烝比B，P＝0.0001�牐�客觀有效率分別為21.8%、9.2%和3%�烝比B，P＝0.0001�牎�Giantonio教授認為，E3200試驗結果的重要性在于，該試驗采用FOLFOX4方案這一近年來公認的一線治療轉移性結直腸癌的有效方案，盡管是一個二線治療試驗，但卻是第一個貝伐單抗聯合FOLFOX4方案的Ⅲ期臨床研究，其在生存方面的優勢提示在FOLFOX4一線治療結直腸癌的基礎上加用貝伐單抗可能優于單用FOLFOX4方案。

 

　　出人意料，設計與E3200類似的CONFIRM－1研究卻未能證實靶向新藥PTK/ZK對晚期結直腸癌有效。由UCLA的Hecht教授報告的這項國際多中心、隨機、雙盲對照研究，探討了一種通過抑制VEGF酪氨酸激酶來阻斷血管和淋巴管生成的新型口服靶向新藥PTK/ZK聯合FOLFOX4方案對晚期結直腸癌的療效。共1168例患者入組，雖然結果顯示出PTK/ZK+FOLFOX4組在腫瘤無進展時間方面有所改善，但未顯示出統計學差異。研究者認為對于PTK/ZK還需要更充分的研究評價。

 

　　阿肯色大學醫學中心Barlogie教授報告了血管生成抑制劑沙利度胺(thalidomide)治療多發性骨髓瘤的研究的最新結果。該項研究評價沙利度胺聯合多發性骨髓瘤標準治療方案能否進一步提高療效。標準治療組和沙利度胺+標準治療組患者分別為323例和345例，中位隨訪35個月，兩組臨床完全緩解率分別為43%和62%(p<0.001)，5年無病生存率分別為40%和55%(p＝0.029)，但總生存率兩組近似。聯用沙利度胺顯著推遲了患者的腫瘤復發時間。研究者同時發現，聯用沙利度胺組患者的深部靜脈血栓、神經毒性發生率明顯增高。因此，更長時間的隨訪和患者亞群的分層分析和篩選，將會對沙利度胺的客觀療效和毒性反應給出更準確的評價。

 

　　加州大學舊金山醫學中心的Rini博士報告，AG－013736，一種新型的、口服多靶點酪氨酸激酶受體拮抗劑有望用于晚期腎細胞癌的治療。在這項Ⅱ期臨床試驗中，采用細胞因子免疫治療無效的轉移性腎透明細胞癌病人��52例�牻邮蹵G－013736治療，40%(21例)的病人獲部分緩解(腫瘤體積縮＞30%)。中位隨訪1年，僅25%(13例)的病人出現疾病進展，最常見的不良反應高血壓也易于通過藥物控制。該研究進一步證實靶向阻斷RCC的VEGF通路可帶來有意義的臨床結果。

 

　　加拿大瑪格麗特公主醫院Moore教授報告了一項比較erlotinib聯合吉西他濱與單用吉西他濱對晚期胰腺癌患者療效的國際多中心Ⅲ期臨床試驗(PA.3)的結果。erlotinib+吉西他濱組在總生存期(6.37個月對5.91個月)、無進展生存期(3.75個月對3.55個月)及臨床緩解率(57.5%對49.2%)等方面均優于單用吉西他濱組。這是多年來首次證實EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯合化療比化療更有效。但專家指出，該結果仍有爭議，有待更多大規模臨床試驗的驗證。

 

　　此外，大會還報告了一些細胞周期靶向藥物(epothilone、ixabepilone、seliciclib和indisulam)、疫苗(IGN－101和MDL－010)以及反義寡核苷酸藥物�烥－3139和OGX－011�牭蘑衿诨颌蚱谂R床試驗結果，顯示出這些藥物對乳腺癌、黑素瘤、胃腸道腫瘤和NSCLC等腫瘤具有潛在的應用前景。

 

　　隨著對腫瘤生物學行為認識的深入，選擇性作用于腫瘤細胞分子靶點的靶向藥物的療效已獲得初步證實。近年來該類產品層出不窮，預示著人類攻克癌癥的征途充滿希望。我們有理由期待更多靶向新藥走上舞臺，帶來更精彩的演出。