干眼癥藥物治療的研究進展

    干眼癥(Dry eye)是指由于淚液的質或量異常，或淚液的動力學異常引起的淚膜不穩定及眼表面的損害，從而導致眼部不適等癥狀的一類疾病，發病原因復雜，環境污染、配戴隱性眼鏡、服用某些藥物及年齡增長等都會引起。流行病學研究顯示，10％~20％的成年人患有干眼癥。近年來，我國干眼癥的發病率逐漸升高并向低齡化發展。本文就近年來干眼癥的藥物治療現狀和進展作一綜述。

1 人工淚液
    干眼癥的基本治療方法是使用人工淚液，這些滴眼液中通常含有纖維素及其衍生物、玻璃酸鹽或是能增加水分和潤濕眼表的人工聚合物。
    海藻糖是一種處于研制階段的人工淚液成分，是一種能夠提高細胞抗干燥能力的雙糖。Matsuo將36位中-重度干眼癥患者均分為2組，使用海藻糖滴眼液和目前常用的人工淚液 (玻璃酸和羥乙基纖維索)進行為期4wk的隨機雙盲臨床研究。結果，海藻糖滴眼液能更好地改善患者眼表的熒光素和玫瑰-孟加拉染色評分，延長淚膜破裂時間(BUT)。海藻糖滴眼液能保護人角膜上皮細胞免于干燥死亡，從而治療中-重度干眼癥，而玻璃酸和羥乙基纖維素人工淚液均未表現出抗干燥特性。
    Aleon實驗室研制了Systane人工淚液，該藥是由羥丙基甘露糖聚合物(HP-Guar)凝膠、聚乙烯乙二醇400(0.4％)和聚丙烯乙二醇(0.3％)以及基本離子(鉀、鈣、鈉和鎂等)組成。使用Systane人工淚液，4次/d，28d后能明顯改善干眼癥患者的結膜充血，促進眼表恢復(包括結膜和角膜染色評分等方面)。
    脂質體作為藥物傳遞載體亦用于治療干眼癥。楊利等采用含維生素A、維生素E、卵磷脂等成分的脂質體眼部保濕噴膜治療干眼癥，總有效率97％。某些細胞因子，如轉化生長因子(TGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)等對維持眼部正常淚液代謝起重要作用，許多含有細胞因子的人工淚液逐漸被應用于臨床。梁平等應用貝復舒(重組bFGF)滴眼液治療干眼癥患者，其BUT、角膜熒光素染色程度分級和臨床癥狀有明顯改善。
    目前市售不含防腐劑的人工淚液，最小包裝為1次用量，既減少防腐劑對角膜上皮的損害，又防止污染。是一種比較理想的眼用制劑。人工淚液經濟、便利，從針對輕度干眼癥逐漸向中-重度干眼癥治療方向發展，已成為主要治療藥物之一。
2 糖皮質激素
    隨著對干眼癥病理機制研究的深入，許多對因治療開始應用，比如局部使用抗炎藥物。Nagelhout等報道了眼表應用地塞米松治療淚腺炎癥引起的干眼癥兔模型，地塞米松明顯恢復淚液功能并抑制角膜損傷。Marsh等在21名干燥綜合征(SjÖgren’s Syndrome，SS)患者中應用甲強龍滴眼液滴眼2wk，43％的患者眼部刺激癥狀明顯緩解，57％的患者眼部刺激癥狀基本消失，角膜熒光素染色評分平均減少(2.6±0.5)分。該類激素長期使用可能引起眼壓升高、白內障，僅適用于重度干眼癥的短期治療。
3 免疫抑制劑
    免疫抑制劑治療SS干眼癥及炎癥所致干服癥有較好的效果。美國食品與藥品管理局(FDA)Ⅲ期臨床試驗結果顯示，0.1％環孢素眼用乳濁液能減少結膜中T淋巴細胞的數目和白介素-6(IL-6)的水平，增加杯狀細胞的數目，明顯改善淚液產生和角膜熒光素染色評分。0.1％環孢素眼用乳濁液治療慢性干眼癥la~3a是安全的，具有良好耐受性，無任何全身性副作用。根據Schirmer淚液測試值(STT)的不同，Berdoulay等對角、結膜干燥癥的狗進行分組，應用0.02％他克莫司(FK 506)混懸滴眼液進行治療。結果，各組中STT增長≥5mm的眼分別占84.7％ 、25.0％ 、26.7％、26.1％。說明FK506混懸液能有效增加角結膜干燥癥狗的淚液分泌，可能成為臨床治療干眼癥的新型藥。
4 增加淚液分泌
    二十烷基類化合物能刺激眼表面上皮細胞生成粘蛋白，而粘蛋白是淚膜的重要組成成分之一，它將疏水性角膜表面轉化為親水性，使淚液擴散在角膜表面形成光滑的化學平面，對保持角膜的濕潤和維持淚膜的穩定起重要作用。Jumblatt等將人球結膜組織片段置于37℃的15-(S)-羥二十烷四烯酸［15(S)-HETE］培養基中培養30min，使用斑點酶免疫分析法(Dot-blot immunoassay)測定該培養基中人眼部粘蛋白MUC1、MUC2、MUC4和MUC5分泌水平。結果，當15(S)- HETE濃度為10-6 mol/L時，總粘蛋白的分泌達到最大效應。免疫檢測結果還顯示，15(S)-HETE只能刺激MUC1的分泌，對其它粘蛋白的分泌沒有影響。
    Petrone等報道SS患者口服塞維美林(Cevimeline) 30mg，3次/d，能明顯增加唾液和淚液的分泌，改善口干、眼干及全面干燥癥狀。塞維美林是一種新型M受體激動藥，尤其對M3受體作用較強。Toshida等建立了雙眼結膜堿損傷的松鼠猴(Squirrelmonkey)動物模型。每只猴治療眼和對照眼分別應用10％吉法酯滴眼液和空白滴眼液，在結膜損傷1wk后，治療眼杯狀細胞密度和淚液中黏液素含量明顯高于對照眼。在結膜損傷2wk~3wk后，治療眼熒光素染色和玫瑰-孟加拉染色的評分與對照眼相比有所下降，試驗過程中未發現對眼有任何不利的影響。吉法酯治療人類干眼癥的研究未見相關報道。
5 自體血清
    自體血清中含有許多抗菌因子，如IgG、溶菌酶和補體，有抑藺作用，避免添加防腐劑所引起的副作用，同時含有維生素抑菌作用，避免添加防腐劑所引起的副作用，同時含有維生素A和多種細胞因子(如EGF、TGF、FGF)等，可改善眼組織營養，刺激細胞再生，加速組織修復。Ogawa等報道，應用20％自體血清滴眼液治療14例常規人工淚液難以控制的重度干眼癥患者。結果顯示，主觀癥狀評分由治療前的33.7±12.3下降至23.6±10.6(P<0.01)，熒光索染色評分由治療前的5.8±2.0下降至2.4±0.9(P<0.005)，孟加拉-玫瑰紅染色和BUT均有顯著改善，無嚴重副作用發生。白體血清適用于大部分的T眼癥，但其來源困難、制備復雜，限制了其應用。
6 性激素
    大量動物實驗研究表明，性激素水平的降低可引起眼淚液分泌量和性質的改變，導致淚膜的結構和功能的異常，引發一系列跟表組織的病理性改變，產生干眼癥。Worda等在對蒸發過強性千眼癥患者應用雄激素治療，2mo-3mo后發現其癥狀、淚膜脂質層厚度及BUT明顯改善。研究表明，雌激素在一定程度上能影響淚腺的功能，其機制尚不清楚。性激素適用于絕經、衰老、抗性激素藥物等引起的干眼癥。但性激素的全身應用可導致較嚴重的副作用，正逐步向局部用藥發展。
7 中藥
    祖國傳統醫學早已記載了干眼癥的診斷與治療，常用藥為杞菊地黃丸.Chang等對杞菊地黃丸治療下眼癥進行臨床評價認為，杞菊地黃丸能增加淚膜的穩定性，減少角膜上皮細胞的異常性。李清等制用魚腥草、柴胡具有清熱解毒、利濕、抗炎、抗病原體的作用，分別配制成噴霧劑，噴霧治療干眼癥2wk。結果，治療組中角膜熒光染色評分明顯下降，BUT和STT增加，魚腥草治療組有效率為81.8％ ，柴胡治療組有效率為76.67％。
    中藥治療干眼痛具有良好的效果我們應利用中藥優勢，結合現代化的制藥工藝，進一步深入研究，制成先進的藥物劑型，從而加速中藥的現代化。
8 展望
    隨著干眼癥病理學研究的不斷深入，從單一的人工淚液療法向針對不同病因的多因素個體化治療方向發展。人上淚液能及時緩解癥狀，抗炎藥或性激素等針對不同病因進行治療，中西醫結合也將是未來治療的途徑之一。通過對新藥開發以及老藥新用等的研究，發現一些藥物對干眼癥具有良好的療效，關鍵問題是從動物實驗向臨床應用轉化還需進行深入研究。總之，干眼癥是一種多因素疾病，由多種潛在原因引起，針對不同病因制訂的個體化治療方案可提高療效。

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