力如太,有效治療肌萎縮側(cè)索硬化

    肌萎縮側(cè)索硬化是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 ，是運動神經(jīng)元病的常見類型。發(fā)病機制 尚不清楚 ， 目前研究熱點是谷氨酸興奮毒性 假說。該 假說認 為：神經(jīng) 系統(tǒng)細胞 外谷氨 酸積聚，對運動神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用 ，引起谷 氨酸聚集的可能原 因 有膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞轉(zhuǎn) 運減少、 突觸前谷氨酸釋放增 多、 受損膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元 的滲漏。這一假 說為谷氨酸受體拮抗。

    力如太的臨床應(yīng)用提供 理論基礎(chǔ)。谷氨酸受體拮抗藥很 多，但力如太是第一個成功延長 A l S患者生命 的抗興奮毒性藥物 ， 也是 目前唯一通過美國 F D A認定確實對 A L S有效的藥物。

    在體外細胞培養(yǎng)模型中， 力如太能明顯預(yù)防谷氨酸引起 的急 、慢性細胞損傷 ， 提示其細胞保 護作用。在家族性肌萎 縮側(cè)索硬化( F A L S ) 動物模型 中， 力如太延長 F A L S - S O D轉(zhuǎn) 小 鼠的生存期和( 或 ) 改 善其活性 。1 9 9 4年 B e n s i mo n等_ 2 首次報道了力如太前瞻性 、 隨機雙盲、 安慰劑對照試驗， 治療 MS 1 5 5例 ， 結(jié)果后患者生存數(shù) 明顯增 多， 并證 明力如 太對以球部癥狀發(fā)病者比四肢癥狀 發(fā)病者效果 明顯。治療組肌力下降和對 照組相比明顯減慢。隨后 L a c o m b l e z 等 報道 了多中心參與的 9 5 9例A L S治療結(jié)果 ， 認為 1 0 0和 2 0 0 mg • d 治療組均能降低氣管切開或死亡的危險， 且差異無顯著性。肢體起病 和球部起病 的患者 同樣 有 效。

    力 如 太 確 切 的 神 經(jīng) 保 護 機 制 尚未 完 全 明 了。 D o b l e 認為， 主要有 4種作用機制 ： ①直接但非競爭性 地阻斷谷氨酸的受體； ②抑制 突觸前谷氨酸 的釋放 ； ③封閉電壓依賴性鈉通道； ④興奮 0蛋白耦聯(lián) 的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。綜合 以往臨床經(jīng)驗， 認為力如太可延緩 A L S患者氣管切開前時 間， 延緩肌無力惡化程度 ， 但不能逆轉(zhuǎn)該病病程。

    安全性與不良反應(yīng) 在鼠和兔的試驗中， 力如太有胚胎毒性 ，降低受 孕機會和增加胎仔死亡率 ， 故不推薦孕婦使用。在哺乳 鼠的乳汁中有該藥分泌 ， 故 A L S患者使用力如太時不應(yīng)哺乳。力如太能引起轉(zhuǎn)氨酶增高 ， 尤其是 札T ， 可達正常上限的 2—5倍 ， 所以使用前應(yīng)查肝功能 ， 用藥后要 監(jiān)測肝功能 。若 A L T超 出常值 1 0倍 或出現(xiàn)黃疸 ， 應(yīng)立即停藥 。停藥 2個月后 ， A L T可恢復(fù)正常值。力如太最常見的不 良反應(yīng)有： 無力 1 7 ． 5 ％， 惡心 4 ． 2 ％， 頭痛 6 ． 8 ％， 腹痛 5 ． 1 ％， 疼 痛 4 ． 8 ％， 嘔 吐 3 ． 8 ％， 眩 暈 3 ． 3 ％， 心率 加 快3 ． 0 ％， 嗜睡 2 ． 0 ％， 口周感覺異常 1 ． 3 ％。罕見的不 良反應(yīng)有發(fā)熱和粒細胞缺乏癥 ， 常在 2個月后出現(xiàn)。建議患者發(fā)熱 時應(yīng)查血常規(guī)

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