力如太利魯唑通過減輕谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性治療肌萎縮側(cè)索硬化

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2011/4/18 6:06:00

    肌萎縮側(cè)索硬化的病因至夸未明。除5％-10％的病人有家族史外，大多為散發(fā)型。目前關(guān)于肌萎縮側(cè)索硬化的病因假說有多種，其中谷氨酸興奮毒性和氧化反應(yīng)過度是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。谷氨酸是哺乳動(dòng)物腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)約三分之一的快速興奮性突觸是谷氨酸介導(dǎo)的。部分谷氨酸能神經(jīng)元軸突與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞體形成神經(jīng)突觸。生理情況下，谷氨酸在興奮沖動(dòng)的作用下，釋放至突觸間隙，彌散到突觸后膜，與突觸后膜上的NMDA（N-甲基-D-門冬氟酸受體）和AMPA受體（紅藻氨酸受體）結(jié)合，導(dǎo)致受體依賴型離子通道開放，引起鈉離子和鈣離子內(nèi)流，從而提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性剩余的谷氟酸被突觸前膜的受體再攝取或通過周圍膠質(zhì)細(xì)胞的攝取分解。

    但是在谷氟酸過度釋放或清除路徑發(fā)生障礙的病理情況下，過多的谷氯酸聚集在突觸間隙中，過度而持久地作用于相應(yīng)受體。導(dǎo)致1）鈉離子過度內(nèi)流，進(jìn)而目I起細(xì)胞滲透性水腫和破裂。2）鈣離子內(nèi)流和內(nèi)源性鈣離子介導(dǎo)的胞外分泌，進(jìn)一步激括各種蛋白激酶，產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致自身結(jié)構(gòu)受到攻擊。這種破壞性的作用稱為興奮性氟基酸神經(jīng)毒性作用。

    力如太利魯唑至少可以從如下三個(gè)方面阻斷上述環(huán)節(jié)：A力如太利魯唑可減少谷氨酸釋放。但其機(jī)理還有待于進(jìn)一步研究。B力如太利魯唑可阻斷興奮性氟基酸的受體，這種阻斷作用是非競(jìng)爭(zhēng)抑制，且是可逆的。C力如太利魯唑還可直接抑制神經(jīng)束梢和神經(jīng)元細(xì)胞體上的電壓依賴的鈉通道，從而抑制突觸前膜的興奮性，也能部分阻止突觸后膜受體耦聯(lián)的興奮作用。

    因此，力如太利魯唑可以從多方面直接或間接減輕谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用，這是力如太利魯唑治療肌萎縮側(cè)索硬化的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

    目前認(rèn)為，很多疾病與興奮性氨基酸毒性反應(yīng)有關(guān)，如帕金森氏病、Huntington氏病、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷或缺血等，其病理過程均與興奮性氨基酸毒性反應(yīng)有關(guān)，能夠減輕此作用的藥物就有措在治療上述疾病的可能性。因此，目前力如太利魯唑在壘球正在進(jìn)行針對(duì)上述疾病的研究和臨床。

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