【藥品名稱】
通用名：重組人干擾素βla注射液
商品名；利比
英文商品名：Rebif
英文通用名：Recombimant Human Interferon Beta Ia solution for Injection
漢語(yǔ)拼音：Chongzuren Ganraosu βla Zhusheye

【成份】
本品的主要成份為：重組人干擾素βla。
賦形劑為：人血清白蛋白，甘露醇和醋酸鈉。

【性狀】
本品為無(wú)色澄清注射液，預(yù)裝于帶有不銹鋼針頭的玻璃注射器中。

【藥理毒理】
藥物治療組：細(xì)胞因子，ATC編碼：L03AB。
干擾素（IFNs）是一組內(nèi)源性的糖蛋白，具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒及抗增生作用。
本品由人干擾素β天然氨基酸序列組成。它由哺乳動(dòng)物（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢）細(xì)胞產(chǎn)生，因而糖基化方式與天然蛋白相似。
本品對(duì)多發(fā)性硬化的明確作用機(jī)制仍在研究中。
本品的安全性和有效性已通過(guò)下述治療方案在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者中進(jìn)行了評(píng)價(jià)，即：劑量范圍11-44μg（3MIU-12MIU），皮下注射，每周3次。按照批準(zhǔn)的劑量，本品已被證明可以降低臨床復(fù)發(fā)率（兩年內(nèi)降低約30%）及發(fā)病的嚴(yán)重程度。患者殘疾進(jìn)展（如定義的那樣3個(gè)月后在EDSS方面至少有一個(gè)點(diǎn)的提高）的比例從39%（安慰劑組）降至30%（22μg治療組）及27%（44μg治療組）。經(jīng)過(guò)4年的治療，22μg治療組患者平均惡化率降低22%。44μg治療組患者平均惡化率降低29%（與用安慰劑治療2年后分別以本品22μg或44μg治療相比。
對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化患者進(jìn)行的3年臨床試驗(yàn)表明，本品對(duì)殘疾進(jìn)展無(wú)顯著療效，但復(fù)發(fā)率降低約30%。如果將患者分為兩組（入組前2年復(fù)發(fā)或未復(fù)方），本品對(duì)未復(fù)發(fā)的殘疾患者無(wú)效，但對(duì)復(fù)發(fā)患者，研究結(jié)束時(shí)殘疾進(jìn)展的比例從70%（安慰組）降低到57%（22μg與44μg聯(lián)合使用組）。若后一組患者出現(xiàn)這種結(jié)果，應(yīng)給予謹(jǐn)慎的分析。
由于本品尚未在原發(fā)進(jìn)展型多性硬化患者中進(jìn)行研究，所以不得用于此類患者。
猴6個(gè)月大及大鼠3個(gè)月的毒理試驗(yàn)表明，本品除一過(guò)性發(fā)熱外尚未發(fā)現(xiàn)其它明顯毒性。
本品即無(wú)致突變性也不會(huì)導(dǎo)致基因斷裂。尚未進(jìn)行致癌研究。
在猴中進(jìn)行的胚胎/胎兒毒性研究表明本品無(wú)生死毒性。基于其它干擾素a和β的研究，不能排除流產(chǎn)危險(xiǎn)性增加的可能性。尚無(wú)干擾素βla對(duì)男性生育能力有作用的資料。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
健康志愿者靜脈給藥后，干擾素βla血清水平以多指數(shù)方式與注射劑量呈比例迅速下降。初始半衰期大約數(shù)分鐘，終末半期為數(shù)小時(shí)，可能存在一個(gè)深藏的房室。皮下或肌肉注射本品后，血清中的干擾素β保持低水平，但在注射后12-24小時(shí)仍可檢出。皮下或肌肉注射本品的動(dòng)力學(xué)與干擾素β相同。單劑量注射60μg，平均在注射后3小時(shí)達(dá)到最大峰濃度6-10IU/ml（以免疫測(cè)定法測(cè)得）。以同樣劑量皮下注射，48小時(shí)重復(fù)一次，4次后出現(xiàn)中度蓄積（約2.5倍AUC）。藥效學(xué)的變化與本品的給藥有關(guān)，但不受給藥途徑的影響。單次注射后，2-5A合成酶的細(xì)胞內(nèi)和血清活性以及β-2微球蛋白和新蝶呤的血清濃度在24小時(shí)內(nèi)升高，之后2天內(nèi)降低。肌肉注射和皮下注射所產(chǎn)生的效應(yīng)完全不同。每48小時(shí)皮下給藥一次，4次后產(chǎn)生持續(xù)增強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)，而未出現(xiàn)任務(wù)耐受跡象。
干擾素βla主要通過(guò)肝臟和腎臟代謝和排泄。

【適應(yīng)癥】
本品適用于患有多發(fā)性硬化癥（MS）且在過(guò)去兩年內(nèi)至少有2次復(fù)發(fā)的患者。
對(duì)不處于復(fù)發(fā)期的繼發(fā)進(jìn)展型多民性硬化患者，其有效率還未得到證實(shí)。請(qǐng)參閱"藥代動(dòng)力學(xué)"部分。

【用法用量】
本品的推薦劑量為：皮下注射44μg（12MIU），每周3次。對(duì)專家認(rèn)為不能耐受高劑量的患者，推薦劑量為：皮下注射：22μg（6MIU），每周3次。
初次治療必須在有治療此疾病經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
首次使用本品時(shí)，為了產(chǎn)生快速減敏作用以減少不良反應(yīng)，在最初2周內(nèi)建議給藥劑量為8.8μg（2.4MIU）（即44μg（12MIU）藥品0.1ml或22μg（6MIU）藥品0.2ml）；第3-4周，給予22μg（6MIU）（44μg（12MIU）藥品0.25ml或全量22μg（6MIU））；從第5周起給予全量44μg（12MIU）。
至今為止，尚不清楚患者多長(zhǎng)時(shí)間可治愈。治療4年以上的安全性及有效性尚未得到證實(shí)。建議患者在開(kāi)始治療后的4年內(nèi)至少每隔一年做一次檢查。主治醫(yī)生依個(gè)體情況決定長(zhǎng)期治療方案。

【不良反應(yīng)】
a) 總體描述：
接受本品治療的患者在開(kāi)始治療的第一個(gè)六個(gè)月中，有40%預(yù)計(jì)會(huì)出現(xiàn)典型的假流感樣癥狀。大部分患者會(huì)有注射部位的反應(yīng)，主要為輕微炎癥及紅斑。肝功的的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)無(wú)癥狀升高及白細(xì)胞降低也常見(jiàn)。大多數(shù)觀察到的干擾素βla的不良反應(yīng)通常都很輕微且可逆，當(dāng)劑量減少里反應(yīng)良好。為避免嚴(yán)重或持續(xù)的不良反應(yīng)，根據(jù)醫(yī)生的意見(jiàn)可暫時(shí)減少本品的劑量或中斷給藥。
b) 常見(jiàn)的不良反應(yīng)
下列不良反應(yīng)報(bào)告根據(jù)發(fā)生的頻率進(jìn)行分類：
很常見(jiàn) >1/10
常見(jiàn) 1/100-1/10
不常見(jiàn) 1/1000-1/100
罕見(jiàn) 1/10000-1/1000
很罕見(jiàn) <1/10000

臨床試驗(yàn)中不確定的不良反應(yīng)：所列數(shù)據(jù)來(lái)自多發(fā)性硬化臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)（安慰劑=824名患者；本品22μgTIW=398名患者；本品44μgTIW=727名患者），為六個(gè)月中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率（大于安慰劑）。
注射部位的不適：
很常見(jiàn)：注射部位炎癥及反應(yīng)；
常見(jiàn)：注射部位疼痛；
不常見(jiàn)；注射部位壞死、膿腫及結(jié)塊。
全身不適：
很常見(jiàn)：流感樣癥狀，頭痛；
常見(jiàn)：肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、乏力、寒顫、發(fā)燒。
肝、膽系統(tǒng)異常：
很常見(jiàn)：轉(zhuǎn)氨酶無(wú)癥狀升高。
皮膚及四肢不適：
常見(jiàn)：瘙癢、皮疹、紅斑狀皮疹、斑丘疹。
紅細(xì)胞及白細(xì)胞異常：
常見(jiàn)：嗜中性白血球減少、淋巴細(xì)胞減少、白血球減少、血小板減少、貧血。
內(nèi)分泌異常：
不常見(jiàn)：甲狀腺功能障礙（T3、T4升高，TSH降低）。
胃腸功能異常：
常見(jiàn)：腹瀉、嘔吐、惡心。
精神異常：
常見(jiàn)：憂郁、失眠。
上市后監(jiān)控時(shí)確定的不良反應(yīng)。
全身：
很罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)。
皮膚及四肢不適：
很罕見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫、風(fēng)疹、多形性紅斑、多形性紅斑樣皮膚反應(yīng)、脫發(fā)。
肝、膽系統(tǒng)異常：
罕見(jiàn)：肝炎（有或沒(méi)有黃疸）。
中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)：
很罕見(jiàn)：驚厥。
周圍血管（心臟外）：
很罕見(jiàn)：血栓栓塞。
精神異常：
很罕見(jiàn)：自殺傾向。

c) 個(gè)體嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)特性信息
本品與其它干擾素β一樣，具有引起嚴(yán)重肝臟損害包括急性肝功能衰竭的潛在危險(xiǎn)。罕有癥狀的肝功能障礙的機(jī)理不清。大多數(shù)嚴(yán)重肝臟損害在治療的第一個(gè)六個(gè)月出現(xiàn)，特殊危因子還未確認(rèn)。如果出現(xiàn)黃疸或其它功能障礙的臨床癥狀則應(yīng)停止本品治療（見(jiàn)"注意事項(xiàng)"部分）。

d) 按藥理學(xué)分類的不良反應(yīng)
干擾素的使用也與食欲減退、頭暈、焦慮、心律失常、血管舒張、心悸、月經(jīng)過(guò)多及子宮出血有關(guān)。
在干擾素β的治療期間可能出現(xiàn)自身抗體的形成增加。

【禁忌】
本品禁用于已知對(duì)天然或重組干擾素β、人血白蛋白或本品賦形劑過(guò)敏的患者。
同時(shí)也禁用于妊娠婦女（見(jiàn)"妊娠及哺乳期婦女用藥"部分）、嚴(yán)重抑郁和/或有自殺想法的患者及有癲癇病史且經(jīng)治療未充分控制發(fā)作的患者。

【注意事項(xiàng)】
應(yīng)告知患者與使用本品有關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括假流感綜合癥的癥狀（見(jiàn)"不良反應(yīng)"部分）。這些癥狀在治療初期最明顯，隨著治療的進(jìn)行其發(fā)生率及嚴(yán)重程度均會(huì)降低。
有抑郁癥狀的患者慎用本品。已知多發(fā)性硬化患者中抑郁和自殺傾向的發(fā)生率較高且與干擾素的使用有關(guān)。使用本品的患者出現(xiàn)抑郁和/或自殺傾向癥狀時(shí)應(yīng)立即通知主治醫(yī)生，對(duì)這些患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并給予適當(dāng)?shù)闹委煟�同時(shí)考慮停用本品（見(jiàn)"禁忌"及"不良反應(yīng)"部分）。有癲癇發(fā)作史的患者應(yīng)慎用本品。沒(méi)有癲癇病史但在本品治療過(guò)程中癲癇發(fā)作的患者，在重新開(kāi)始βla干擾素治療之前必須確定病因并給予適當(dāng)?shù)目贵@厥治療。
心臟疾病，如心紋痛、充血性心力衰竭或心律失常的患者在開(kāi)始本品治療時(shí)若臨床癥狀惡化，必須進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。與本品治療相關(guān)的假流感綜合癥狀可能對(duì)心臟病患者造成困擾。
注射部位壞死在使用本品的患者中已有報(bào)道（見(jiàn)"不良反應(yīng)"部分）。為減少注射部位發(fā)生壞死的危險(xiǎn)，建議患者：
· 采用無(wú)菌注射技術(shù)
· 每次注射變換部位
對(duì)患者的自我注射過(guò)程特別是那些注射部位已發(fā)生反應(yīng)的患者應(yīng)進(jìn)行定期檢查。
如果發(fā)生皮膚損傷甚至伴有注射部位的腫脹和液體外滲，必須中止本品治療直至皮膚操作痊愈。如果患者單處皮膚損傷的壞死面積不太大，則可繼續(xù)治療。
應(yīng)告訴患者干擾素β可能會(huì)引起流產(chǎn)（見(jiàn)"妊娠及哺乳期婦女用藥"及"藥理毒理"部分）
本品進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，常見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶無(wú)癥狀升高（尤其是ALT）并有1-3%的患者轉(zhuǎn)氨酶高出正常值上限（ULN）的五倍。若ALT高于ULN5倍，應(yīng)考慮降低本品劑量，當(dāng)ALT恢復(fù)正常時(shí)再逐漸增加劑量。有肝病史、臨床確診的活動(dòng)性肝炎、酒精濫用及ALT升高（>2.5倍ULN）的患者慎用本品。在治療開(kāi)始前，治療的1、3、6個(gè)月及其后無(wú)臨床癥狀的定期檢查中應(yīng)監(jiān)測(cè)血清ALT水平。如果出現(xiàn)黃疸或肝功能障礙的其它臨床癥狀應(yīng)停止本品治療。
本品與其它干擾素β一樣，具有引起嚴(yán)重肝臟損害包括急性肝功能衰竭的潛在危險(xiǎn)。罕有癥狀的肝功能障礙的機(jī)理不清。特殊危險(xiǎn)因素還未確認(rèn)。
使用干擾素可引起化驗(yàn)結(jié)果的異常。因此，對(duì)多發(fā)性硬化患者除了通常要求進(jìn)行監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)之外，在使用本品時(shí)還建議進(jìn)行肝酶監(jiān)測(cè)、白細(xì)胞總數(shù)和分類以及血小板計(jì)數(shù)檢查。
接受本品治療的患者可能出現(xiàn)甲狀腺功能異常或使甲狀腺異常惡化。建議進(jìn)行基礎(chǔ)甲狀腺功能檢查，如結(jié)果異常，在治療開(kāi)始后的每6-12個(gè)月重復(fù)檢查；若基礎(chǔ)檢查結(jié)果正常，除非出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的臨床表現(xiàn)，否則不必進(jìn)行常規(guī)檢查（見(jiàn)"不良反應(yīng)"部分）。
嚴(yán)重腎臟或肝臟功能損害的患者及嚴(yán)重骨髓抑制的患者使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
可能出現(xiàn)抗干擾素βla的血清中和抗體。出現(xiàn)這些抗體的精確發(fā)生率尚不肯定。臨床資料表明，使用本品24-48個(gè)月后，約24%使用22μg（6MIU）劑量的患者及約13-14%使用44μ
（12MIU）劑量的患者出現(xiàn)抗本品的血清抗體。這些抗體的出現(xiàn)已表明可降低本品（β-2微球蛋白和新蝶呤）的藥效。盡管抗體產(chǎn)生的臨床意義尚未完全闡明，但中和抗體的產(chǎn)生和臨床有效性及MRI變量的降低有關(guān)。若患者對(duì)本品的治療反應(yīng)不足且產(chǎn)生中和抗體，其主治醫(yī)生應(yīng)重新評(píng)價(jià)繼續(xù)使用本品的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
血清抗體測(cè)定的不同及抗體陽(yáng)性定義的不同，限制了不同產(chǎn)品間抗原性的可比性。
對(duì)本品用于不能行走的多發(fā)性硬化患者的安全性及有效性僅有少量資料。
裝于注射器中的溶液可直接使用。
任何未用的產(chǎn)品或廢棄物應(yīng)按當(dāng)?shù)匾�求處理�?br/>
【妊娠及哺乳期婦女用藥】
本品不得用于妊娠或哺乳期婦女。

【兒童用藥】
尚無(wú)本品用于16歲以下兒童多發(fā)性硬化的經(jīng)驗(yàn)，因此本品不得用于這類患者。

【藥物相互作用】
尚未進(jìn)行本品與其它藥物在人體中相互作用情況的研究。
對(duì)于干擾素在人和動(dòng)物中降低肝臟細(xì)胞色素P-450依賴酶活性已有報(bào)道。當(dāng)本品和治療指數(shù)狹窄并在很大程度上依賴肝臟細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)清除的藥物（如抗癲癇藥或某些類型的抗抑郁藥）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)須謹(jǐn)慎。
對(duì)本品與皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素的相互作用尚未進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)研究。臨床研究表明，多發(fā)性硬化患者在復(fù)發(fā)期可使用本品和皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素治療。
尚未在妊娠婦女中進(jìn)行過(guò)本品的研究。在猴子中，使用其它大劑量干擾素可引起流產(chǎn)（見(jiàn)"藥理毒理"部分）。這種作用在人類中不能排除。
接受本品治療的育齡婦女必須采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧�。�?duì)打算妊娠或已妊娠患者應(yīng)告訴她本品對(duì)胎兒可能造成的危害并中止本品治療。
尚不清楚本品是否能夠進(jìn)入母乳。由于哺乳可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此必須停止哺乳或中止本品治療。

【對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力的影響】
與使用本品有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見(jiàn)不良反應(yīng)可能影響患者駕駛或操作機(jī)械的能力（見(jiàn)"不良反應(yīng)"部分）。

【藥物過(guò)敏】
迄今為止尚無(wú)藥物過(guò)量的報(bào)道，如果出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)住院觀察并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br/>
【規(guī)格】
22ug(6MIU)

【貯藏】
于原包裝中存放于2-8℃，不可冷凍。若暫無(wú)冷藏條件，本品可置于25℃以下，但最多不超過(guò)30天。應(yīng)置于兒童接觸不到的地方。效期后不得使用。

【包裝】
本品有三種包裝規(guī)格：1、3、12支/盒。
每支0.5ml裝于帶有不銹鋼針頭的1ml玻璃注射器中。

【有效期】
24個(gè)月

【進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】
注冊(cè)證號(hào)S20130072

【生產(chǎn)企業(yè)】
Merck Serono S.p.A.
默克雪蘭諾公司意大利藥廠

TAG：利比 重組人干擾素β1a注射液