關于發作和癲癇分類框架術語及概念修訂最新報告

   導讀：隨著癲癇研究的進展，國際抗癲癇聯盟（ILAE）對癲癇和癲癇發作的定義及分類也經歷了數次修訂。

　　1981年的發作分類和1989年的癲癇分類以現代神經影像學、遺傳學技術和分子生物學為基礎，為臨床癲癇分類及診療奠定了基石，但其中也不乏過時的觀點。為完善分類方案，ILAE分類和術語委員會（以下簡稱委員會）分別在2001年和2006年公布了兩版“診斷建議方案”，但一些概念和理論仍存在局限性。為了將近年來基礎研究和臨床神經科學的新發展用于指導臨床實踐，委員會于2005年再次展開討論，并在2010年公布的對發作和癲癇分類框架術語及概念修訂的最新報告（以下簡稱新分類）中對現有的概念和名稱做了很大的改動。其中一些改動依據充分，獲得了廣泛贊同，如取消對局灶性發作的細分，以及重新引入“腦電-臨床綜合征”（以下簡稱綜合征）的概念。令一些改動則引起了較大爭議，如更改病因學術語，不推薦使用“良性癲癇”這一概念，對發作類型的討論，綜合征的分類方式，以及一些新概念的引入。以下將就這些爭論熱點列出各方質疑及筆者的看法，并將這些改動與1989年分類作一對比。

　　一、 對病因學術語的改動
　　圍繞新分類的最大爭議之一是對病因學術語的改動。對這一改動的質疑主要集中在以下幾方面：
　　⒈新分類中將過去的特發性癲癇重新定義為“遺傳性”癲癇，但僅列舉了兒童失神癲癇、常染色體顯性遺傳夜發性額葉癲癇（ADNFLE）和Dravet綜合征為例，并將納入標準定義為“由已知或推測的基因缺陷直接造成，且以癲癇發作為核心癥狀的疾患”。“推測”這種含糊的表達會帶來許多問題：若定義得太嚴格，則納入“遺傳性”的癲癇會很少；若定義得太寬泛，則“遺傳性”與“特發性”的含義就相同了。
　　⒉新分類為解釋遺傳性癲癇所舉的例子不足以代表癲癇的復雜遺傳背景。新的單基因遺傳癲癇的發現極大地加深了我們對癲癇病因的理解，比如SCN1A基因的缺失或功能失活型突變導致Dravet綜合征，甚至可以通過基因分析來協助診斷（如SCN1A基因與Dravet綜合征，KCNQ2、KCNQ3基因與良性家族性新生兒癲癇，SCN2A基因與良性家族性新生兒 - 嬰兒癲癇），但這種單基因遺傳癲癇并不多見，大多數情況下，癲癇的遺傳背景是復雜的。一方面，多種不同的突變會導致相同的表現，比如現已發現包括CACNA1H等鈣離子通道基因在內的11個基因與失神癲癇有關聯，CHRNA4、CHRNB2及CHRNA2基因的不同位點突變都可導致ADNFLE；另一方面，很多應為“遺傳性”癲癇的病例中沒有發現特異的基因缺陷，如Dravet綜合征中有20﹪~50﹪的患者未發現SCN1A突變，ADNFLE中僅有部分患者發現基因突變。此外，一些家族性癲癇遺傳方式不明確，如家族性顳葉癲癇。甚至對于歸為“結構性／代謝性”的癲癇（如腦炎、外傷或卒中后癲癇），這些患者與暴露于相同病因而未發作的人相比，也不乏基因遺傳的傾向。這些復雜的遺傳機制說明，在研究癲癇的病因時需兼顧其“遺傳性”和“遺傳易患性”，以及環境因素的作用。新分類中的“遺傳性癲癇”容易讓人誤解，似乎其他類型的癲癇就不是遺傳性的。就目前的研究進展來看，尚不能對絕大多數癲癇或綜合征提供明確的遺傳學方面的證據，用基因突變來解釋發病機制尚不成熟，因此而改變分類方法并不妥當。
　　⒊“特發性”一詞在1989年分類中的定義是“除可能的遺傳傾向外，沒有其他的病因”，“特發性癲癇的定義與發病年齡、臨床表現、腦電特征及推測存在的遺傳學病因相關。在使用過程中，這一名稱又發展出了藥物療效良好的含義。新分類棄用了這個名詞，卻沒有指定一個新的詞語來歸納良性Rolandic癲癇、兒童失神和青少年肌陣攣癲癇等相似的疾病。舊有的“特發性全面性癲癇”所包括的一類發病年齡、腦電圖表現、預后相似的疾病，本應歸為一類，在新分類中也被分散。
　　⒋基礎研究雖然重要，但分類應首先服務于臨床。設計分類時需要考慮兩個重要的問題：對大多數患者進行分類所需的最少信息量是什么？對他們進行盡可能的精確分類所能達到的最大精確度是什么？作為臨床工作中每天都要使用的指南，本應著重于回答第1個問題，但2010年新分類似乎更重視第2個問題。在每日門診量龐大的醫院，或在沒有條件進行基因檢查的地區，特發性／癥狀性分類能在短時間內對大批患者進行快速區分，對診斷、治療和預后有明確的提示意義，新分類則顯得不那么實用。
　　⒌“結構性／代謝性”這一名詞旨在強調與癲癇相關又沒有直接聯系的一種獨立的疾病。但在一些情況下，遺傳缺陷導致結構或代謝異常，繼而導致癲癇，如何給這樣的疾病分類則存在問題。如新分類中提及，將ARX基因突變導致的West綜合征（WS）歸入結構性／代謝性癲癇，而將與STXBP1基因（其表達產物與膜泡釋放有關）突變導致的大田原綜合征（OS）歸入遺傳性癲癇。這樣的劃分并不合理，因兩者都可表現為嚴重智力發育遲緩及腦結構異常，且OS可以轉化為WS。最近的研究顯示，STXBP1基因可直接導致WS，而ARX基因突變也可導致OS。顯然像1989年分類那樣將兩者同歸為癥狀性癲癇更加合適。另外一些導致癲癇的遺傳病在新命名下也存在歸類困難的問題，如結節性硬化、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征（MELAS）等，究竟將它們歸為遺傳性還是結構性／代謝性癲癇？新分類仍需進一步解決這些問題。

　　二、綜合征的分類方式
　　新分類與1989年分類相比，并未增減或更改具體某個綜合征，但在分類方法上有所改變。1989年分類中，全身性或局灶性的兩分法既適用于描述發作類型，也用于綜合征的分類。新分類中全身性或局灶性則不再適用于描述綜合征，其考慮在于局部病灶可產生全身性的發作（如WS），而廣泛存在的基因異常也可導致局灶性發作（如Dravet綜合征）。但這一改動似乎既不必要，又欠妥當。首先，1989年分類中已列出了“有局灶性和全身性發作的癲癇”，兩種發作能同時存在于一種綜合征的事實已經廣為人知。其次，雖然某些局灶性癲癇和全身性癲癇有相似的病理基礎[如研究顯示兒童失神癲癇雙側對稱的放電起源于皮質丘腦環路中的某一點，即大腦皮質的軀體感覺區，與發作起源于軀體感覺或運動區的兒童良性癲癇伴中央-顳部局灶放電（BECTS）有相似之處，但是全身性癲癇與局灶性癲癇的診斷和治療仍有著較大差別。如屬于“全身性癲癇”的兒童失神、青少年失神和青少年肌陣攣癲癇等不會出現自動癥，腦電圖可為正常或雙側對稱的棘慢波，卡馬西平效果不佳或加重病情，與屬于“局灶性癲癇”的BECTS、伴枕區放電的兒童癲癇不同，宜分開歸類。再次，“青少年-成人”組中有一類“僅有全身強直陣攣發作的癲癇”，可能患者數量很多而且組成龐雜，包括了僅有全身強直陣攣發作的局灶起源的癲癇（或有其他發作形式而未被發現），如顳葉癲癇、額葉癲癇等，或者同時伴有未被發現的失神和肌陣攣發作。把這些疾病歸為一類顯然不妥。
　　雖然起病年齡是診斷癲癇綜合征的一個要點，但新分類中，綜合征按年齡分類的辦法也存在一些問題。首先，這種分類把區別很大的疾病并列在一起（如良性家族性新生兒癲癇和Dravet綜合征同屬于嬰兒癲癇），而相似或密切相關的疾病卻被人為地分開了（如兒童失神和青少年失神分屬于兒童和青少年-成人癲癇）。其次，新分類將進行性肌陣攣癲癇（PME）列在青少年-成人組里，忽略了各年齡段都可能發生PME的事實（Lafora病8~18歲起病，神經元蠟樣質脂褐質沉積癥CLN1型生后8~18個月即可發作）。

　　三、良性癲癇
　　1989年分類中并未詳細解釋良性癲癇這一概念。在臨床工作中，良性癲癇被定義為：藥物容易控制，發作具有自限性，無后遺癥，并不總是需要治療。它包括以下7種癲癇綜合征：⑴良性家族性新生兒癲癇；⑵良性嬰兒肌陣攣癲癇；⑶良性家族性嬰兒癲癇；⑷良性嬰兒癲癇；⑸早發兒童良性枕葉癲癇；⑹伴中央中顳放電的良性兒童癲癇；⑺良性新生兒癲癇。新分類取消了“良性癲癇”這一名稱，原因在于“良性癲癇”可能導致認知、行為、心理障礙甚至自殺行為，取消這一名稱可提高醫護、患者及家人的警惕性。
　　“良性癲癇”的定義確實存在問題。雖然此類患者大多遠期預后良好，隨年齡增長發作減輕或消失，但也有一部分患者（如BECTS和CAE）可能發生耐藥。此外，一些“良性癲癇”也可以有神經心理的后遺癥，如恥辱、不合群、活動受限、過度保護或孤獨感等，可能是疾病本身導致的，也可能是抗癲癇治療或社會心理因素導致的。
　　但是，上述問題屬于少數情況，為此放棄這個概念似乎有些以偏概全。“良性癲癇”易于理解、長期使用，有其不可替代性。一方面，臨床工作中常見的情況是患兒家屬過于焦慮、恐懼，給患兒帶來心理負擔甚至性格改變，而“良性”一詞在疾病的早期對預后做出了可靠的判斷，可以緩解家屬及患兒的焦慮情緒。另一方面，“良性”一詞還能向公眾傳遞一種概念，即癲癇不一定是嚴重的、致殘的，以避免對這一類癲癇的過度治療以及對患者生活及工作不必要的限制。因此，與其舍棄這個概念，不如進一步完善其定義，如定義為“與年齡相關的，有自發緩解性，且大多數情況下無后遺癥。

　　四、新概念“constellations”
　　“constellations”是新分類提出的新概念之一，中文譯為“相對明確的癲癇群體”。它們是“本身不能被認為是確切電臨床綜合征的實體”，但在臨床上它們代表的是基于特殊損傷或其他原因所致的有特色的癲癇群體。這些癲癇類型在臨床上有診斷意義，并且可能對臨床治療特別是手術治療有重要意義，其中主要包括內側顳葉癲癇（伴有海馬硬化）、伴癡笑發作的下丘腦錯構瘤、伴有偏側驚厥-偏癱的癲癇及Rasmussen綜合征。但有評論認為，這個從未用于醫學領域的詞語定義并不清楚，與癲癇綜合征的區別也不明確，例如伴有偏側驚厥-偏癱的癲癇臨床表現雖有特點，卻并無一致的病因或MRI表現。這些癲癇的共同特點在于藥物療效一般不佳，需要手術治療，但這一特點不足以使之區分于其他需要手術治療的癲癇，如局灶皮質發育不良或其他腫瘤所致的癲癇。因此，若希望constellations這一概念能夠被廣泛接受，還應進一步闡明其定義，并列出這一概念下的所有疾病。

　　新分類帶來的爭議在現有的不全面的知識體系下很難達成一致結論，繼續探索癲癇的未知領域，才能更進一步完善癲癇的定義和分類。2010年新分類無疑給我們帶來了包括遺傳學、分子生物學、臨床診療甚至社會心理學領域的許多啟發和思考。

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