抗癲癇藥拉莫三嗪(利必通)臨床研究進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/9/5 18:11:00

拉莫三嗪（利必通）臨床研究進展

重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科王學峰

    著對癲癇發病機制的深入認識，近十余年來已有十多種新型抗癲癇藥物（ＡＥＤｓ）應用于臨床。這些新藥的問世，在為臨床醫師提供更多選擇的同時，也向臨床醫師提出了洞悉新藥臨床特性、新藥與其它藥物間的相互作用及潛在風險的要求。

    理想的ＡＥＤｓ應具備以下特征：１、廣譜，能滿足不同年齡、不同發作類型患者的需求；２、高效，能有效控制癲癇發作；３、低毒，不良反應少；４、藥物相互作用少；５、服用方便，患者依從性強。傳統ＡＥＤｓ，如苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥等雖能有效控制大部分癲癇患者的發作，但仍有２０％以上患者的發作不能得到有效控制，同時，藥物固有的不良反應也阻礙了它們在臨床上的進一步應用，因而難以滿足理想抗癲癇藥的條件，而作為新型抗癲癇藥物之一的拉莫三嗪( 利必通^®）在臨床十多年的實踐中則逐漸被證實是一種較為理想的ＡＥＤｓ，并已在許多國家和地區成為癲癇治療的一線用藥。

    一、利必通^®的藥理特性

    利必通^®屬葉酸拮抗劑，但臨床上并未發現有拮抗葉酸的不良反應。口服吸收快，約１．５～４小時達峰值濃度。健康志愿者清除半衰期為２５．４～２９小時，幾乎全部在肝內代謝。無自身酶誘導作用，劑量與血藥濃度呈直線關系，可單獨或聯合治療。

    該藥有獨特的多重作用機制：１、抑制電壓依賴性Ⅱａ型鈉離子通道，穩定細胞膜防止異常放電的產生；２、穩定突觸前膜，從而阻止興奮性神經遞質，尤其是谷氨酸的釋放；３、抑制電壓依賴性鈣離子通道。這種多重作用的特性無疑有助于利必通^®控制多種類型的癲癇發作。同時，因其特異性作用于Ｎａ＋通道，不影響正常神經元的活動，從而基本不影響患者的認知功能。

    二、利必通^®在成人癲癇中的應用

    利必通^®是一種廣譜的抗癲癇藥，可有效控制多種類型癲癇發作。Ｂｉｎｎｉｅ等對６７７例各種類型的全身及部分性發作患者的開放性試驗匯總分析后發現，利必通^®對強直－陣攣、非典型失神、失張力等發作類型均有突出療效（圖１）。

有效控制難治性癲癇，是改善癲癇病人總體預后的關鍵環節，難治性癲癇最為重要的臨床特征就是對傳統的一線ＡＥＤｓ耐藥，因而需選用新型抗癲癇藥物來控制其發作。臨床研究表明，應用利必通^®治療成人難治性癲癇，可有效減少癲癇患者的發作頻率。一項聯合用藥的研究中，６７例難治性癲癇患者加用利必通^®治療后，癲癇平均發作次數與基線值比較減少２０％以上。在另一項有３４７例難治性癲癇患者參與的臨床研究中，利必通^®先與患者原用抗癲癇藥物合用１６周，然后逐漸（約１２周）撤消原抗癲癇藥物，僅保留利必通^®單藥治療１６周，結果顯示，利必通^®由聯合用藥轉為單藥治療成人難治性癲癇時，療效并不降低。利必通^®單藥治療仍有良好療效（圖２）。由于該藥在難治性癲癇中的獨特療效，目前已有４０多個國家準許利必通^®作為其他ＡＥＤｓ單藥治療難以控制的全面性及部分性發作的添加治療藥物。

臨床研究表明，利必通^®的不良反應，尤其是中樞神經系統不良反應少于傳統ＡＥＤｓ，因而耐受性更好，治療脫落率更低。ＭｕｌｌｅｎｓＬ等進行匯總的分析顯示，因中樞神經系統不良反應退出治療的患者在卡馬西平治療組為７．７％，而利必通^®只有２．５％。Ｂｉｔｏｎ等在一項為期３２周的隨機、雙盲臨床研究中發現，接受丙戊酸鈉治療的患者前１０周即可有明顯的體重增加，而服利必通^®者，直至研究結束也未發現有明顯的體重增加。不僅如此，利必通^®的長期安全性也已得到了證實。

癲癇患者所遭遇的不僅僅是疾病的發作，同時還有認知、社會及情感功能等問題。這些與健康有關的生活質量問題，不僅與疾病本身有關，還可能與抗癲癇藥物相關。因此，２００２年第五屆歐洲癲癇病學大會提出：“癲癇治療的目標是在實現零發作的同時，不犧牲患者的生活質量”。多項研究表明，利必通^®不僅能很好控制各型癲癇，且能改善患者的行為認知功能，提高患者的生活質量。一項利必通^®與卡馬西平單藥治療的雙盲試驗中，應用ＳＥＡＬＳ（不良反應與生活滿意度）量表評估藥物治療對患者情緒、行為及認知功能的影響。研究發現，從第４周開始，所有有關ＳＥＡＬＳ量表中的５個分量表結果均有利于利必通^®（圖３）。另一項利必通^®與丙戊酸鈉對照的隨機、雙盲試驗中，研究者采用癲癇生活質量表－８９（ＱＯＬＩＥ－８９）問卷評估兩種治療對患者生活質量的影響。結果表明，第８個月時，利必通^®組對問卷中健康感覺、活力／疲勞及社會孤立等分量表評分明顯優于丙戊酸鈉。在新一代抗癲癇藥物中，托吡酯對部分患者認知功能的不良影響已經得到臨床研究的證實，尤其是對注意力、記憶力和語言能力的不良影響，但利必通^®對癲癇患者認知功能的改善作用已經受到廣泛的認同。

   利必通^®在代謝過程中不影響任何一種細胞色素Ｐ４５０同功酶，這一點與傳統ＡＥＤｓ相比具有明顯的優勢。傳統ＡＥＤｓ如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥等均為肝酶誘導劑，丙戊酸鈉則為肝酶抑制劑，在代謝過程中，會影響自身及其他藥物的血藥濃度，從而影響療效。迄今為止，臨床上尚無利必通^®與口服避孕藥、異煙肼、大環內酯類、抗病毒藥、地高辛及降血脂藥等非抗癲癇藥有相互作用的報道。

    由于利必通^®具有治療譜廣、療效卓越、安全性好，中樞神經系統不良反應少以及藥物相互作用少等特點，２００１年美國癲癇專家委員會將其推薦為控制以下癲癇發作類型的一線藥物。１、特發性癲癇發作，包括：全面強直陣攣性發作、失神發作、肌陣攣性癲癇；２、繼發性癲癇發作，包括：單純部分性發作、復雜部分性發作、全面強直陣攣性發作、肌陣攣性癲癇、非典型失神發作。

    三、利必通^®在兒童癲癇中的應用

    利必通^®對各種發作類型（部分性發作和全面性發作）的兒童癲癇都有良好療效，尤其是對典型和非典型失神發作的患兒療效突出。在Ｆｒａｎｋ等人進行的一項研究中，４５例新診斷的典型失神患兒分別接受利必通^®和安慰劑治療，結果發現，利必通^®組有６２％的患者實現無癲癇發作，而安慰劑組只有２１％；在劑量增加期，經意向治療分析和協議分析，利必通^®治療后實現無癲癇發作的患者比例分別高達７１．４％和８２％！

    Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征是一種重型兒童難治性癲癇，治療難度大，很容易引起藥物劑量相關的毒性反應。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中，１６９例Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征患兒在原抗癲癇藥物的基礎上分別加用利必通^®或安慰劑治療１６周，結果顯示，利必通^®組癲癇發作頻率從基線的１６．４次／周下降至９．９次／周，而安慰劑組則從１３．５次／周上升至１４．２次／周，兩者有顯著性差異；發作頻率下降５０％以上的患者比例，利必通^®組為３３％，安慰劑組只有１６％（Ｐ＝０．０１）（圖４）。同時，與安慰劑組比較，利必通^®治療并不增加不良事件的發生率。上海地區應用利必通^®添加治療Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征１５例，發作頻率減少５０％以上者占一半以上。

    利必通^®良好的安全性更適合兒童患者，不良反應發生率長期保持在低水平。研究證實，利必通^®治療過程中的脫落率與安慰劑相似。

    多數ＡＥＤｓ會影響患兒的認知功能，作為一種新型ＡＥＤｓ，利必通^®是否會影響患兒的認知功能呢？Ｍａｒｔｉｎ等為此比較了托吡酯、利必通^®、加巴噴丁這三種新型ＡＥＤｓ對健康兒童認知功能的影響，結果顯示利必通^®對健康兒童認知功能沒有不利影響。不僅如此，利必通^®還有可能改善癲癇患兒的認知功能。在一項試驗中，利必通^®聯合治療伴有嚴重智能和／或軀體障礙的４７名兒童及青少年難治性癲癇患者，結果有２／３的患者出現了認知功能的改善。

    鑒于利必通^®在兒童癲癇（尤其是失神發作和Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征）中療效及安全性上的優勢，有專家委員會建議，利必通^®可替代傳統藥物丙戊酸和乙琥胺作為兒童癲癇的一線治療用藥，尤其是肥胖或超重患兒，丙戊酸治療過程中出現肝臟毒性、胰腺炎等不良反應，以及存在認知困難的癲癇患兒。

    四、利必通^®在女性癲癇患者中的應用

    某些ＡＥＤｓ會直接影響女性內分泌生殖系統，如丙戊酸鈉就會導致女性患者多囊卵巢、月經紊亂及生育力下降，而利必通^®沒有這方面的不良反應，且將口服丙戊酸轉換成口服利必通^®后，能有效地減少前者誘導的月經周期紊亂。

    卡馬西平或丙戊酸鈉會增加胎兒患神經管缺陷及神經發育遲滯的風險。動物試驗表明，利必通^®無致畸性，但有關人類孕期使用的資料尚不充分。肝酶誘導型抗癲癇藥會使維生素Ｄ代謝加速，引發絕經期女性骨骼代謝障礙的相關疾病，如骨質疏松，骨折等。利必通^®是一種非肝酶誘導型抗癲癇藥，不會引發骨骼代謝障礙的相關疾病。由于利必通^®在女性癲癇患者中有著與傳統ＡＥＤｓ無法比擬的優勢，為此，２００１年美國癲癇專家委員會推薦其為治療女性癥狀性部分性發作及特發性全面性發作癲癇的一線用藥。

分享到：