抗癲癇藥拉莫三嗪(利必通)臨床研究進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2008/9/5 18:11:00

拉莫三嗪（利必通）臨床研究進展

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科王學峰

    著對癲癇發(fā)病機制的深入認識，近十余年來已有十多種新型抗癲癇藥物（ＡＥＤｓ）應用于臨床。這些新藥的問世，在為臨床醫(yī)師提供更多選擇的同時，也向臨床醫(yī)師提出了洞悉新藥臨床特性、新藥與其它藥物間的相互作用及潛在風險的要求。

    理想的ＡＥＤｓ應具備以下特征：１、廣譜，能滿足不同年齡、不同發(fā)作類型患者的需求；２、高效，能有效控制癲癇發(fā)作；３、低毒，不良反應少；４、藥物相互作用少；５、服用方便，患者依從性強。傳統(tǒng)ＡＥＤｓ，如苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥等雖能有效控制大部分癲癇患者的發(fā)作，但仍有２０％以上患者的發(fā)作不能得到有效控制，同時，藥物固有的不良反應也阻礙了它們在臨床上的進一步應用，因而難以滿足理想抗癲癇藥的條件，而作為新型抗癲癇藥物之一的拉莫三嗪( 利必通^®）在臨床十多年的實踐中則逐漸被證實是一種較為理想的ＡＥＤｓ，并已在許多國家和地區(qū)成為癲癇治療的一線用藥。

    一、利必通^®的藥理特性

    利必通^®屬葉酸拮抗劑，但臨床上并未發(fā)現(xiàn)有拮抗葉酸的不良反應。口服吸收快，約１．５～４小時達峰值濃度。健康志愿者清除半衰期為２５．４～２９小時，幾乎全部在肝內代謝。無自身酶誘導作用，劑量與血藥濃度呈直線關系，可單獨或聯(lián)合治療。

    該藥有獨特的多重作用機制：１、抑制電壓依賴性Ⅱａ型鈉離子通道，穩(wěn)定細胞膜防止異常放電的產(chǎn)生；２、穩(wěn)定突觸前膜，從而阻止興奮性神經(jīng)遞質，尤其是谷氨酸的釋放；３、抑制電壓依賴性鈣離子通道。這種多重作用的特性無疑有助于利必通^®控制多種類型的癲癇發(fā)作。同時，因其特異性作用于Ｎａ＋通道，不影響正常神經(jīng)元的活動，從而基本不影響患者的認知功能。

    二、利必通^®在成人癲癇中的應用

    利必通^®是一種廣譜的抗癲癇藥，可有效控制多種類型癲癇發(fā)作。Ｂｉｎｎｉｅ等對６７７例各種類型的全身及部分性發(fā)作患者的開放性試驗匯總分析后發(fā)現(xiàn)，利必通^®對強直－陣攣、非典型失神、失張力等發(fā)作類型均有突出療效（圖１）。

有效控制難治性癲癇，是改善癲癇病人總體預后的關鍵環(huán)節(jié)，難治性癲癇最為重要的臨床特征就是對傳統(tǒng)的一線ＡＥＤｓ耐藥，因而需選用新型抗癲癇藥物來控制其發(fā)作。臨床研究表明，應用利必通^®治療成人難治性癲癇，可有效減少癲癇患者的發(fā)作頻率。一項聯(lián)合用藥的研究中，６７例難治性癲癇患者加用利必通^®治療后，癲癇平均發(fā)作次數(shù)與基線值比較減少２０％以上。在另一項有３４７例難治性癲癇患者參與的臨床研究中，利必通^®先與患者原用抗癲癇藥物合用１６周，然后逐漸（約１２周）撤消原抗癲癇藥物，僅保留利必通^®單藥治療１６周，結果顯示，利必通^®由聯(lián)合用藥轉為單藥治療成人難治性癲癇時，療效并不降低。利必通^®單藥治療仍有良好療效（圖２）。由于該藥在難治性癲癇中的獨特療效，目前已有４０多個國家準許利必通^®作為其他ＡＥＤｓ單藥治療難以控制的全面性及部分性發(fā)作的添加治療藥物。

臨床研究表明，利必通^®的不良反應，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應少于傳統(tǒng)ＡＥＤｓ，因而耐受性更好，治療脫落率更低。ＭｕｌｌｅｎｓＬ等進行匯總的分析顯示，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應退出治療的患者在卡馬西平治療組為７．７％，而利必通^®只有２．５％。Ｂｉｔｏｎ等在一項為期３２周的隨機、雙盲臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受丙戊酸鈉治療的患者前１０周即可有明顯的體重增加，而服利必通^®者，直至研究結束也未發(fā)現(xiàn)有明顯的體重增加。不僅如此，利必通^®的長期安全性也已得到了證實。

癲癇患者所遭遇的不僅僅是疾病的發(fā)作，同時還有認知、社會及情感功能等問題。這些與健康有關的生活質量問題，不僅與疾病本身有關，還可能與抗癲癇藥物相關。因此，２００２年第五屆歐洲癲癇病學大會提出：“癲癇治療的目標是在實現(xiàn)零發(fā)作的同時，不犧牲患者的生活質量”。多項研究表明，利必通^®不僅能很好控制各型癲癇，且能改善患者的行為認知功能，提高患者的生活質量。一項利必通^®與卡馬西平單藥治療的雙盲試驗中，應用ＳＥＡＬＳ（不良反應與生活滿意度）量表評估藥物治療對患者情緒、行為及認知功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，從第４周開始，所有有關ＳＥＡＬＳ量表中的５個分量表結果均有利于利必通^®（圖３）。另一項利必通^®與丙戊酸鈉對照的隨機、雙盲試驗中，研究者采用癲癇生活質量表－８９（ＱＯＬＩＥ－８９）問卷評估兩種治療對患者生活質量的影響。結果表明，第８個月時，利必通^®組對問卷中健康感覺、活力／疲勞及社會孤立等分量表評分明顯優(yōu)于丙戊酸鈉。在新一代抗癲癇藥物中，托吡酯對部分患者認知功能的不良影響已經(jīng)得到臨床研究的證實，尤其是對注意力、記憶力和語言能力的不良影響，但利必通^®對癲癇患者認知功能的改善作用已經(jīng)受到廣泛的認同。

   利必通^®在代謝過程中不影響任何一種細胞色素Ｐ４５０同功酶，這一點與傳統(tǒng)ＡＥＤｓ相比具有明顯的優(yōu)勢。傳統(tǒng)ＡＥＤｓ如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥等均為肝酶誘導劑，丙戊酸鈉則為肝酶抑制劑，在代謝過程中，會影響自身及其他藥物的血藥濃度，從而影響療效。迄今為止，臨床上尚無利必通^®與口服避孕藥、異煙肼、大環(huán)內酯類、抗病毒藥、地高辛及降血脂藥等非抗癲癇藥有相互作用的報道。

    由于利必通^®具有治療譜廣、療效卓越、安全性好，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應少以及藥物相互作用少等特點，２００１年美國癲癇專家委員會將其推薦為控制以下癲癇發(fā)作類型的一線藥物。１、特發(fā)性癲癇發(fā)作，包括：全面強直陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣性癲癇；２、繼發(fā)性癲癇發(fā)作，包括：單純部分性發(fā)作、復雜部分性發(fā)作、全面強直陣攣性發(fā)作、肌陣攣性癲癇、非典型失神發(fā)作。

    三、利必通^®在兒童癲癇中的應用

    利必通^®對各種發(fā)作類型（部分性發(fā)作和全面性發(fā)作）的兒童癲癇都有良好療效，尤其是對典型和非典型失神發(fā)作的患兒療效突出。在Ｆｒａｎｋ等人進行的一項研究中，４５例新診斷的典型失神患兒分別接受利必通^®和安慰劑治療，結果發(fā)現(xiàn)，利必通^®組有６２％的患者實現(xiàn)無癲癇發(fā)作，而安慰劑組只有２１％；在劑量增加期，經(jīng)意向治療分析和協(xié)議分析，利必通^®治療后實現(xiàn)無癲癇發(fā)作的患者比例分別高達７１．４％和８２％！

    Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征是一種重型兒童難治性癲癇，治療難度大，很容易引起藥物劑量相關的毒性反應。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中，１６９例Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征患兒在原抗癲癇藥物的基礎上分別加用利必通^®或安慰劑治療１６周，結果顯示，利必通^®組癲癇發(fā)作頻率從基線的１６．４次／周下降至９．９次／周，而安慰劑組則從１３．５次／周上升至１４．２次／周，兩者有顯著性差異；發(fā)作頻率下降５０％以上的患者比例，利必通^®組為３３％，安慰劑組只有１６％（Ｐ＝０．０１）（圖４）。同時，與安慰劑組比較，利必通^®治療并不增加不良事件的發(fā)生率。上海地區(qū)應用利必通^®添加治療Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征１５例，發(fā)作頻率減少５０％以上者占一半以上。

    利必通^®良好的安全性更適合兒童患者，不良反應發(fā)生率長期保持在低水平。研究證實，利必通^®治療過程中的脫落率與安慰劑相似。

    多數(shù)ＡＥＤｓ會影響患兒的認知功能，作為一種新型ＡＥＤｓ，利必通^®是否會影響患兒的認知功能呢？Ｍａｒｔｉｎ等為此比較了托吡酯、利必通^®、加巴噴丁這三種新型ＡＥＤｓ對健康兒童認知功能的影響，結果顯示利必通^®對健康兒童認知功能沒有不利影響。不僅如此，利必通^®還有可能改善癲癇患兒的認知功能。在一項試驗中，利必通^®聯(lián)合治療伴有嚴重智能和／或軀體障礙的４７名兒童及青少年難治性癲癇患者，結果有２／３的患者出現(xiàn)了認知功能的改善。

    鑒于利必通^®在兒童癲癇（尤其是失神發(fā)作和Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ綜合征）中療效及安全性上的優(yōu)勢，有專家委員會建議，利必通^®可替代傳統(tǒng)藥物丙戊酸和乙琥胺作為兒童癲癇的一線治療用藥，尤其是肥胖或超重患兒，丙戊酸治療過程中出現(xiàn)肝臟毒性、胰腺炎等不良反應，以及存在認知困難的癲癇患兒。

    四、利必通^®在女性癲癇患者中的應用

    某些ＡＥＤｓ會直接影響女性內分泌生殖系統(tǒng)，如丙戊酸鈉就會導致女性患者多囊卵巢、月經(jīng)紊亂及生育力下降，而利必通^®沒有這方面的不良反應，且將口服丙戊酸轉換成口服利必通^®后，能有效地減少前者誘導的月經(jīng)周期紊亂。

    卡馬西平或丙戊酸鈉會增加胎兒患神經(jīng)管缺陷及神經(jīng)發(fā)育遲滯的風險。動物試驗表明，利必通^®無致畸性，但有關人類孕期使用的資料尚不充分。肝酶誘導型抗癲癇藥會使維生素Ｄ代謝加速，引發(fā)絕經(jīng)期女性骨骼代謝障礙的相關疾病，如骨質疏松，骨折等。利必通^®是一種非肝酶誘導型抗癲癇藥，不會引發(fā)骨骼代謝障礙的相關疾病。由于利必通^®在女性癲癇患者中有著與傳統(tǒng)ＡＥＤｓ無法比擬的優(yōu)勢，為此，２００１年美國癲癇專家委員會推薦其為治療女性癥狀性部分性發(fā)作及特發(fā)性全面性發(fā)作癲癇的一線用藥。

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