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腦中風(fēng)后遺癥常規(guī)用藥
預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的新選擇-西洛他唑(培達(dá))
來(lái)源: 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者:百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽:
發(fā)布時(shí)間:2009-3-19 10:32:00
中國(guó)是
腦卒中
高發(fā)國(guó),據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì),全國(guó)城鄉(xiāng)居民中腦血管疾病死亡已躍居死因第二位。西洛他唑(培達(dá))自1997年在中國(guó)上市以來(lái)一直應(yīng)用于治療外周動(dòng)脈疾病。2004年《歐美下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的診斷和治療指南》(TASCⅡ指南)將西洛他唑作為緩解跛行癥狀的一線藥物。2008年2月中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)培達(dá)增加新適應(yīng)證即“預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)(心源性腦梗死除外)”。2008年5月浙江大冢制藥有限公司分別在上海、北京和廣州三地成功舉辦了培達(dá)“預(yù)防腦梗死新適應(yīng)證”上市會(huì),國(guó)內(nèi)知名的神經(jīng)內(nèi)科專家呂傳真教授、崔麗英教授和胡學(xué)強(qiáng)教授分別擔(dān)任大會(huì)主席。德國(guó)Karsten Schror、日本Yukito Shinohara、韓國(guó)Jong Sung Kim教授以及中國(guó)黃一寧、張微微教授分別向與會(huì)者詳細(xì)地介紹了西洛他唑雙重管理血小板和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的獨(dú)特作用機(jī)制以及發(fā)表在Lancet Neurology上的CASISP研究。呂傳真教授結(jié)合會(huì)議內(nèi)容撰文,介紹了西洛他唑預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。
一、西洛他唑有獨(dú)特的作用機(jī)制
西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)抑制劑,可抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化,具有抗血小板、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管增生等藥理學(xué)作用,可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成及血管阻塞,同時(shí)還可抑制經(jīng)由腺苷A1受體介導(dǎo)的強(qiáng)心作用。目前還沒(méi)有臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示西洛他唑有米力農(nóng)樣的致心律失常作用。
管理血小板
在用皮膚傳導(dǎo)反應(yīng)評(píng)估用藥后的出血傾向和出血時(shí)間的研究發(fā)現(xiàn),西洛他唑與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,而阿司匹林有明顯的出血傾向,說(shuō)明西洛他唑并非單純地發(fā)揮抗血小板作用。對(duì)比阿司匹林、西洛他唑和氯吡格雷對(duì)健康志愿者出血時(shí)間和出血量影響的研究顯示,西洛他唑不影響出血時(shí)間和出血量,而阿司匹林和氯吡格雷均延長(zhǎng)出血時(shí)間,氯吡格雷同時(shí)還可增加出血量。
管理內(nèi)皮細(xì)胞
西洛他唑另外一個(gè)重要的作用機(jī)制是對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。西洛他唑可抑制人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取,而米力農(nóng)無(wú)此作用。
西洛他唑可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生,抑制凋亡,減少黏附分子的表達(dá)(如VCAM-1),抑制細(xì)胞因子釋放和起效(如MCP-1、PDGF和TNF-α),具有抗炎和抗動(dòng)脈抗粥樣硬化的作用。西洛他唑通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平擴(kuò)張血管,促進(jìn)血管內(nèi)皮恢復(fù)和血管增生,提高組織灌注。
西洛他唑還可抑制由脂多糖誘導(dǎo)的活性氧生成,對(duì)氧自由基引起的細(xì)胞損害有極為重要的保護(hù)作用。西洛他唑治療后,氧自由基濃度呈藥物濃度依賴性下降。檢測(cè)DNA斷裂發(fā)現(xiàn),西洛他唑及其代謝產(chǎn)物可抑制脂多糖誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。
保護(hù)神經(jīng)元
西洛他唑?qū)ι窠?jīng)元的保護(hù)作用也是通過(guò)提高cAMP濃度實(shí)現(xiàn)的。西洛他唑可抑制炎癥因子的釋放和起效,清除氧自由基,減少DNA降解和抑制細(xì)胞凋亡。
在小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中,口服西洛他唑?qū)ι窠?jīng)元有抗凋亡和組織保護(hù)作用,阿司匹林或氯吡格雷則無(wú)此作用。研究發(fā)現(xiàn),西洛他唑可顯著減少缺血區(qū)域梗死面積,減少病灶體積和減輕組織水腫。
二、預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)安全有效
糖尿病
患者獲益更大
一項(xiàng)納入了89例糖尿病無(wú)癥狀腦梗死患者的研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,西洛他唑可抑制糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜增厚,預(yù)防糖尿病患者無(wú)癥狀腦梗死發(fā)作。
Shinohara教授還對(duì)既往的西洛他唑預(yù)防腦卒中研究(日本CSPS研究)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,對(duì)照組中糖尿病患者卒中復(fù)發(fā)率明顯高于無(wú)糖尿病患者(9.4%對(duì)4.7%,P=0.01)。西洛他唑組腦梗死復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)(RR)降低41.7%。在降低RR方面,西洛他唑能明顯使腔隙性梗死患者(RR=43.4%,P=0.04)、糖尿病患者(RR=64.4%,P=0.008)或
高血壓
患者(RR=58.0%,P=0.003)獲益。
顱內(nèi)小動(dòng)脈疾病患者的較好選擇
Kim教授報(bào)告,癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(ICAS)患者卒
中風(fēng)
險(xiǎn)比非癥狀性患者高8倍。用阿司匹林治療6個(gè)月后,29%的患者狹窄程度進(jìn)展,15%逆轉(zhuǎn),56%穩(wěn)定。研究者認(rèn)為,對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者,單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林可能還不能獲得滿意療效,尤其是對(duì)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者。
在韓國(guó)進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲TOSS1研究探討了西洛他唑?qū)CAS進(jìn)展的影響。研究納入135例大腦中動(dòng)脈M1段狹窄或基底動(dòng)脈狹窄且有急性癥狀的患者(年齡為35~80歲)。治療6個(gè)月后,MRA結(jié)果顯示,在阿司匹林基礎(chǔ)上加用西洛他唑(100 mg,2次/日),患者的斑塊逆轉(zhuǎn)率和斑塊穩(wěn)定率均比單用阿司匹林者高,斑塊進(jìn)展率則低于單用阿司匹林者。斑塊逆轉(zhuǎn)率比斑塊進(jìn)展率高2倍。該研究結(jié)果表明,在阿司匹林基礎(chǔ)上加用西洛他唑的療效優(yōu)于單用阿司匹林(P=0.008)。
有微出血傾向的腦梗死患者從西洛他唑治療中顯著獲益
黃一寧教授等在中國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究,旨在評(píng)估西洛他唑與阿司匹林長(zhǎng)期預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)的有效性
和安
全性。
研究共納入6個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)缺血性卒中的720例患者。將患者隨機(jī)分入西洛他唑組和阿司匹林組,各組360例患者,平均隨訪12~18月。主要終點(diǎn)事件為卒中的復(fù)發(fā)(缺血性卒中、出血性卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血)。
結(jié)果顯示,西洛他唑組主要終點(diǎn)事件共有12例(11例復(fù)發(fā)和1例出血),阿司匹林組共有20例(15例復(fù)發(fā),5例出血),兩組的危險(xiǎn)比為0.62(P=0.185)。癥狀性
腦出血
在西洛他唑組出現(xiàn)1例,在阿司匹林組出現(xiàn)4例,阿司匹林組腦出血事件顯著多于西洛他唑組(P=0.034)。對(duì)兩組終點(diǎn)事件的累計(jì)評(píng)估顯示,西洛他唑療效優(yōu)于阿司匹林。在治療180天時(shí),西洛他唑組卒中復(fù)發(fā)率為2.67%,阿司匹林組為2.33%;治療540天時(shí),西洛他唑組卒中復(fù)發(fā)率為3.62%,阿司匹林組為6.41%。與阿司匹林組相比,西洛他唑組腦卒中復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)下降38.1%。
CASISP結(jié)論顯示,與阿司匹林相比,西洛他唑可能更為安全有效,有多個(gè)微出血點(diǎn)的患者應(yīng)慎重選擇阿司匹林治療,這部分患者可選用西洛他唑作為阿司匹林治療的補(bǔ)充或替代藥物。
另外,其他的臨床研究還發(fā)現(xiàn),西洛他唑有降脂作用,它可降低甘油三酯,升高高密度脂蛋白。
西洛他唑可聯(lián)合其他抗血小板藥物應(yīng)用
MATCH 研究和CHARISMA研究分別提示,阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用,在減少腦梗死、心肌梗死等心腦血管事件方面并不比單藥使用效果好,反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
與傳統(tǒng)的抗血小板藥物相比,西洛他唑有許多額外的細(xì)胞作用靶點(diǎn)。它不僅可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗凋亡、擴(kuò)張血管和改善灌注,同時(shí)還可下調(diào)多種炎癥因子。抗血小板藥物(如阿司匹林)和血管活性藥物/抗炎化合物(如西洛他唑)兩種具有不同效應(yīng)機(jī)制的藥物聯(lián)合使用,不會(huì)發(fā)生延長(zhǎng)出血時(shí)間的協(xié)同效應(yīng),患者可因此獲益。
TOSS1臨床研究結(jié)果證實(shí),聯(lián)合應(yīng)用西洛他唑和阿司匹林可有效抑制ICAS進(jìn)展,不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)的臨床研究也證實(shí),無(wú)論是西洛他唑與阿司匹林聯(lián)合治療,還是西洛他唑與氯吡格雷聯(lián)合治療,其出血時(shí)間與單用阿司匹林或氯吡格雷相比都無(wú)明顯增加,而阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用,其出血時(shí)間與各藥單用相比顯著增加。研究提示,西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)用,其安全性要好于阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用。
總之,西洛他唑與傳統(tǒng)的抗血小板藥物不同,具有獨(dú)特的作用機(jī)制,不僅可減少血小板聚集,還可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元。與同類藥物相比,西洛他唑使合并糖尿病的腦梗死患者獲益更大,它不僅可預(yù)防無(wú)癥狀腦梗死復(fù)發(fā),還可有效改善糖尿病患者的外周動(dòng)脈疾病。對(duì)有微出血風(fēng)險(xiǎn)的腦梗死患者,西洛他唑可能是更好的選擇。
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