霉酚酸酯在小兒繼發(fā)性腎小球疾病中的臨床應(yīng)用

　　繼發(fā)性腎小球疾病指繼發(fā)于全身疾病而同時(shí)累及腎臟以腎小球病變?yōu)橹鞯牟∽�，在小兒時(shí)期最主要的是繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜及乙型肝炎病毒感染三大類。長(zhǎng)期以來，糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤及環(huán)孢素A素等傳統(tǒng)免疫抑制劑在繼發(fā)性腎小球疾病治療中取得一定成效，但它們能引起感染、骨髓抑制、肝腎毒性、繼發(fā)性惡性腫瘤及性腺損害等嚴(yán)重副作用，因此在小兒應(yīng)用受到限制。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）是一種新型免疫抑制劑，具有選擇性作用于淋巴細(xì)胞且副作用較小的優(yōu)點(diǎn)，近年已越來越多的應(yīng)用于小兒繼發(fā)性腎小球疾病，并取得了較好效果，本文將其作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及副作用作一闡述。

　　1 MMF的作用機(jī)制

　　1.1 抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖 MMF口服后在體內(nèi)迅速水解為具有免疫抑制活性的產(chǎn)物霉酚酸（MPA），MPA是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）非競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性和可逆性的抑制劑，而IMPDH是鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑中的一種限速酶，由于T、B淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸的合成高度依賴經(jīng)典途徑而缺乏補(bǔ)救途徑，故MPA阻斷經(jīng)典途經(jīng)后可抑制T、B淋巴細(xì)胞DNA和RNA的合成，使細(xì)胞分裂周期停留在G1期，從而抑制淋巴細(xì)胞增生。且淋巴細(xì)胞增殖越活躍，MMF的抑制作用越強(qiáng)［1，2］。

　　1.2 抑制活化B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體 體外實(shí)驗(yàn)證明，低濃度的MMF可抑制活化的多克隆B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制脾細(xì)胞對(duì)破傷風(fēng)毒素的反應(yīng)［3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MMF可抑制大鼠和小鼠抗羊紅細(xì)胞抗體的產(chǎn)生。在NZB×NZWF1小鼠狼瘡動(dòng)物模型中，MMF能抑制抗dsDNA抗體產(chǎn)生［4］。國內(nèi)胡偉新等［5］對(duì)確診的IV型狼瘡性腎炎患者應(yīng)用MMF治療中，發(fā)現(xiàn)血清中各種自身抗體產(chǎn)生迅速減少，ANA、抗dsDNA滴度下降并轉(zhuǎn)陰。

　　1.3 抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成 細(xì)胞表面粘附分子是富含甘露糖或巖藻糖的糖蛋白，它們參與免疫應(yīng)答的起始階段和效應(yīng)階段，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞或靶細(xì)胞的相互作用，參與介導(dǎo)炎癥中白細(xì)胞的外滲。體外研究表明，MPA能抑制活化淋巴細(xì)胞富含甘露糖寡糖的合成，抑制活化淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；研究還證實(shí)，MPA能強(qiáng)力抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附能力［6］。國內(nèi)王金泉等［6］觀察了15例難治性狼瘡腎炎腎組織中MMF治療前后粘附分子表達(dá)的結(jié)果，MMF治療后腎小球ICAM-1與VCAM-1表達(dá)較治療前顯著減少，從組織學(xué)上證實(shí)了MMF能抑制腎臟局部粘附分子的表達(dá)。

　　1.4 抑制其他類型細(xì)胞增生 現(xiàn)有研究已證實(shí)MMF對(duì)系膜細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞有抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，MPA能抑制有絲分裂原活化的平滑肌細(xì)胞及系膜細(xì)胞的增殖，并呈劑量依賴效應(yīng)［8］。此外，MPA還能抑制血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及纖維母細(xì)胞的增殖［9］。國內(nèi)劉潔等［10］通過建立體外內(nèi)皮細(xì)胞血管發(fā)生模型，發(fā)現(xiàn)MMF對(duì)血客內(nèi)皮細(xì)胞體外血管發(fā)生有較強(qiáng)的抑制作用；此外，MMF還能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移能力。

　　1.5 對(duì)炎癥介質(zhì)的影響 MMF抑制脾單核細(xì)胞合成Th1細(xì)胞因子、γ干擾素（IFH-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），但對(duì)白介素-6（IL-6）無抑制作用。在已注射細(xì)菌內(nèi)毒素的小鼠，MMF可抑制TNF-α和一氧化氮（NO）的釋放，促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生，降低死亡率，表明MMF有直接的抗炎作用［１１］。

　　2 MMF治療小兒繼發(fā)性腎小球疾病的臨床應(yīng)用

　　2.1 MMF治療小兒狼瘡性腎炎 借鑒MMF治療成人狼瘡性腎炎的成功經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)已將MMF試用于小兒狼瘡性腎炎。高遠(yuǎn)賦等［12］報(bào)道應(yīng)用MMF治療2例小兒狼瘡性腎炎，病理診斷為IV型狼瘡性腎炎，在甲基強(qiáng)的松龍沖擊后，改口服霉酚酸酯，劑量0.15 g每日2次，2例患兒分別于口服治療第23天和1個(gè)月后患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰，第53天和第45天后檢查血ANA、抗dsDNA抗體、抗SM抗體均轉(zhuǎn)陰，血漿補(bǔ)體水平恢復(fù)正常，血沉降低，且療程長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月及9個(gè)月，未見任何毒副作用。Weber等［13］報(bào)道18例腎移植患兒MMF每日用1 200 mg/m2與成人2　g/d的藥物動(dòng)力學(xué)相似。付元鳳等［14］借鑒MMF用于器官移植和成人治療狼瘡腎炎的劑量，采用15～25mg/（kg·d）(最大1.0 g/d)分2次口服治療4例小兒狼瘡腎炎，腎臟病理活檢3例為IV型，1例為V型。結(jié)果4例患兒3月后所有臨床癥狀和體征（發(fā)熱、面部蝶形紅斑、關(guān)節(jié)腫痛、胸悶、心悸、肝脾腫大等）均消失，復(fù)查血ANA、抗dsDNA抗體、抗SM抗體、抗RNA抗體均陰性，但1例合并TTP/HUS者抗心磷脂抗體持續(xù)陽性，上述患兒治療過程中無1例出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。徐虹等［15］報(bào)道16例小兒狼瘡腎炎，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢病理診斷為IV型，其中11例初始即采用MMF聯(lián)合激素治療，另5例為環(huán)磷酰胺沖擊療法加潑尼松治療6個(gè)月未能明顯改善者，改為霉酚酸酯聯(lián)合激素治療，MMF劑量每日600 mg/m2（最大1～1.5 g），分2次口服，同時(shí)加服潑尼松1～2 mg/（kg·d），療程6.5～18個(gè)月。療程達(dá)6個(gè)月時(shí)，16例中緩解10例，部分緩解6例，隨訪12個(gè)月時(shí)，緩解達(dá)13例，部分緩解3例，隨訪3、6、9、12、18個(gè)月時(shí)，臨床指標(biāo)均有改善，24 h尿蛋白定量、血尿、血漿白蛋白、血紅蛋白均改善明顯，全部患兒血補(bǔ)體恢復(fù)正常，抗dsDNA抗體監(jiān)測(cè)，病初即開始MMF治療的11例中1例于3個(gè)月陰轉(zhuǎn)，3例在6個(gè)月時(shí)陰轉(zhuǎn)，7例滴度在6個(gè)月時(shí)亦有下降，已用環(huán)磷酰胺而效果不佳的患兒，總病程較長(zhǎng)，6例抗dsDNA亦有下降，1例陰轉(zhuǎn)，但在環(huán)磷酰胺治療期間抗dsDNA抗體變化不明顯。在治療過程中，8例并發(fā)尿路感染，2例并發(fā)下呼吸道感染，經(jīng)治療很快好轉(zhuǎn)，未發(fā)現(xiàn)肝功能受損，無一例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，胃腸道癥狀輕微。上述臨床研究均能證實(shí)MMF療效可靠，毒副作用小，在小兒狼瘡腎炎治療上有美好前景，但小兒劑量及療程尚未定論，現(xiàn)在只是參考成人方案，仍需進(jìn)一步探索。該藥品遠(yuǎn)期療效和不良影響，仍需更長(zhǎng)時(shí)間去觀察和追蹤。

　　2.2 MMF治療小兒過敏性紫癜腎炎 鐘日榮等［16］對(duì)11例表現(xiàn)為腎病綜合征的小兒紫癜性腎炎（病理類型10例為系膜增生，1例為系膜內(nèi)皮增生），開始潑尼松2 mg/（kg·d）口服8周無效后，改隔日口服潑尼松2 mg/（kg·d）,同時(shí)加服MMF 15～20 mg/（kg·d） 治療3～6個(gè)月。結(jié)果8例皮膚紫癜消失，尿常規(guī)恢復(fù)正常，血白蛋白、血膽固醇恢復(fù)正常，2例皮膚紫癜消失，尿蛋白持續(xù)維持于＋～++,血尿+～++，血白蛋白、血膽固醇有不同程度改善，1例皮膚紫癜反復(fù)出現(xiàn)，尿蛋白仍保持在++以上，血尿++以上，血生化指標(biāo)改善不明顯，所有患兒對(duì)MMF耐受性較好，3例輕微腸道癥狀，未經(jīng)處理均自行消失，無1例肝功能損害及白細(xì)胞減少。該研究還發(fā)現(xiàn)療效與患兒的病理類型有一定關(guān)系，病理改變?cè)街�，療效越差。張伯秋等�?7］用MMF治療3例患兒難治性紫癜腎炎（病理類型為彌漫性系膜增生伴新月體形成＞50%），在常規(guī)治療效果不滿意后，遂加口服MMF 1.0 g/d分2次。結(jié)果1例肉眼血尿2周后好轉(zhuǎn)，6周后轉(zhuǎn)陰，鞏固治療2個(gè)月并隨訪，未再反復(fù)；1例尿蛋白始終＋＋～＋＋＋＋，常規(guī)治療無效，MMF口服2周后，尿蛋白好轉(zhuǎn)，4周后轉(zhuǎn)陰，維持用藥隨訪1個(gè)月，尿蛋白陰性，治療期間未發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)減少及肝功能損害的副作用。吳玉斌等［18］應(yīng)用MMF聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療8例兒童紫癜性腎炎（病理類型為中度系膜增生5例，重度系膜增生2例，1例伴新月體形成＜50%），在綜合治療基礎(chǔ)上加用MMF 15～20 mg/（kg·d），分2次空腹口服。結(jié)果合并腎衰的患兒腎功能于住院14 d恢復(fù)正常，尿蛋白于治療36 d轉(zhuǎn)陰，MMF服用3個(gè)月血尿消失，1例白細(xì)胞下降者經(jīng)應(yīng)用白細(xì)胞刺激因子上升至正常，在服用MMF期間未再下降，2例患兒服藥3周尿蛋白轉(zhuǎn)陰，3例患兒服藥5～6周尿蛋白轉(zhuǎn)陰，另1例服藥2個(gè)月尿蛋轉(zhuǎn)陰，治療期間復(fù)查血、尿常規(guī)，每月復(fù)查肝、腎功能，均未見異常及骨髓抑制表現(xiàn)，2例輕微胃腸道反應(yīng)，自行緩解，未停藥。服藥療程4～9個(gè)月，隨訪4～16個(gè)月，均無復(fù)發(fā)，近期有效率達(dá)100%［18］。以上臨床研究證實(shí)了MMF治療過敏性紫癜腎炎的有效性，副作用小且適于小兒治療，但由于用于臨床治療的例數(shù)少，其適當(dāng)療程、合理用藥組合、何時(shí)使用及療效判斷等方面，尚需進(jìn)一步積累資料，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行廣泛的臨床研究。

　　2.3 MMF治療小兒乙肝病毒相關(guān)性腎炎 目前MMF應(yīng)用于小兒乙肝病毒相關(guān)性腎炎的文獻(xiàn)較少，傅元鳳等［19］對(duì)6例臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、HBsAg(＋)、HBeAg(＋)、抗HBc （＋）并有輕度肝功能異常，經(jīng)腎組織活檢確診為乙型肝炎相關(guān)性腎炎，并在外院經(jīng)足量潑尼松治療8周后無效的患兒，給予霉酚酸酯800～1 000 mg/（m2·d），6個(gè)月后減半再服用3個(gè)月，α干擾素100萬u/次，3次/周，連用6個(gè)月。結(jié)果6例患兒的尿蛋白在用藥后1～3個(gè)月間均轉(zhuǎn)陰，無肉眼血尿、但仍有鏡下血尿，原輕度升高的轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常，6個(gè)月后復(fù)查血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物及HBV-DNA，其中4例患兒HBsAg、HBeAg、抗HBc均轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA＜0.001 copies/ml，另2例血清HBsAg、HBeAg、抗HBc仍然陽性，HBV-DNA數(shù)目無明顯變化。隨訪10～42個(gè)月，5例尿蛋白持續(xù)陰性，1例在霉酚酸酯停藥后5個(gè)月因上呼吸道感染再次出現(xiàn)尿蛋白，經(jīng)潑尼松治療后轉(zhuǎn)陰。治療中無發(fā)熱、胃腸道不適、白細(xì)胞下降、流感樣癥狀不良反應(yīng)。此研究證實(shí)霉酚酸酯治療小兒乙型肝炎相關(guān)性腎炎是有效的，但由于治療病例有限且缺乏單獨(dú)用藥資料，其療效尚需進(jìn)一步探討。

　　3 MMF的副作用

　　從目前臨床研究中得出，患兒若長(zhǎng)期應(yīng)用MMF治療，需注意以下副作用：①胃腸道癥狀：MMF在小腸內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酶作用轉(zhuǎn)化為MPA，MPA為酸性產(chǎn)物，高濃度時(shí)對(duì)胃腸道明顯刺激，出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐及出血性胃炎等，該副作用與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀可消失［２０］；②感染：MMF抑制淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用易致感染，主要見于肺部感染和帶狀皰疹［5］；③骨髓抑制：理論上MMF選擇性作用T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，對(duì)大多數(shù)非淋巴細(xì)胞無抑制作用，不會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制，但臨床發(fā)現(xiàn)MMF對(duì)骨髓有抑制作用，主要為外周血白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，停藥后可恢復(fù)正常［21］；④其他副反應(yīng)：MMF可影響細(xì)胞代謝，是否與其它細(xì)胞毒藥物一樣有致腫瘤作用，特別是淋巴瘤的發(fā)生尚需臨床長(zhǎng)期觀察。有報(bào)道MMF本身有輕度肝毒性，發(fā)生率6.25%，較其他免疫抑制劑明顯減少，患者可耐受，一般不需停藥［22］。

　　4 結(jié)語

　　MMF是一種新型免疫抑制劑，與傳統(tǒng)的免疫抑制劑相比，具有選擇性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，它已從最初應(yīng)用于器官移植后的抗排斥反應(yīng)，發(fā)展到成功治療自身免疫性疾病，但MMF治療繼發(fā)性腎小球病尚處于探索階段，其有關(guān)劑量、療程及治療后復(fù)發(fā)等問題尚未完解決，特別是在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用，目前文獻(xiàn)報(bào)道甚少，要使MMF真正成為治療繼發(fā)性腎小球疾病的主要藥物，需廣大醫(yī)務(wù)工作者在臨床上進(jìn)一步探索和研究。

　　參考來源：《濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》2008年2月31卷1期；《霉酚酸酯在小兒繼發(fā)性腎小球疾病中的臨床應(yīng)用》；王寶宏 唐慎華 馬蓮美

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