一個藍白黑相間的塑料分子模型,擺弄在藥物化學博士柯卓生(Jotham W. Coe)的手里平添了幾分魔力,他花費了近十年的時間才發明出這個叫伐尼克蘭(Varenicline)的化學物質。第一次來到中國,他試圖借助這個手中的小道具向這個煙草大國的公眾解釋,正是用伐尼克蘭(Varenicline)制成的戒煙藥暢沛可以讓人擺脫煙癮的煩惱。
柯卓生曾經有十年吸煙史,在讀研究生學院的時候達到了頂峰,直到一次他在實驗室完成幾小時圖像壓縮工作后低頭一看,六根駱駝牌香煙已經一氣化為灰燼。“是該終止的時候了。”他決心一個月內戒煙,為了抵御住煙癮的痛苦,他想出了一個獎懲機制:準備一個錢罐,每天晚上總結當天沒有吸煙,就往錢罐里放點錢,看到錢在不斷增長而得到心理滿足。事實上并沒有很多人具有這樣頑強的意志力,在吸煙的人群中有四分之三都試圖戒煙,而憑借個人意志戒除煙癮的成功率僅是3%。柯卓生自己在30歲的時候也經歷了一次反復,終于因為闌尾炎在醫院休養而徹底遠離了香煙。
據世界衛生組織發布的2008年全球煙草流行報告顯示:目前煙草流行導致每年因吸煙而死亡的人數已高達540萬人,這一數字將超過結核病、艾滋病毒/艾滋病和瘧疾死亡人數的總和。如不立即采取措施:到2030年,年死亡人數將超過800萬!而柯卓生也會告訴別人他家人的經歷,他的父親和叔叔因為吸煙,分別死于了肺氣腫和肺癌。
發現之旅
但即使如此,柯卓生從事戒煙藥的研究還是緣于一個意外的機會。1988年,柯卓生獲得博士學位后加入輝瑞全球研發中心,開始在腫瘤學研究領域工作了6年時間,之后他加入中樞神經部門工作,主要從事抑郁癥、精神分裂癥、成癮性行為治療方法的研究。最初他被邀請到輝瑞戒煙藥物研究團隊,只是為了幫忙解決一個化學問題。隨著研究的深入不斷出現了令人振奮的結果,而柯卓生發現戒煙的研究反過來能幫助使更多人少得癌癥,變成了一種動力。
人類使用煙草至少有I500年的歷史。當哥倫布到達西印度群島海濱,看到當地印第安人將干燥的煙葉卷成筒燃吸,此后迅速在歐洲大陸傳播開來,人類開始普遍種植煙草。煙癮如此頑固,并不是因為吸煙的歷史漫長,而是在吸煙的時候吸入了的尼古丁令人們興奮。當人們吞云吐霧的時候,香煙中的尼古丁一部分進入了大腦,刺激獎賞通路,尼古丁與受體結合會激活多巴胺的分泌,帶來快感。這種愉悅感迫使人強化了吸煙的行為,以至于造成最后對煙草產生依賴。
如果憋氣一分鐘感受到的那種窒息感,就是吸煙者在不吸煙多巴胺釋放量低的時候感覺狀態,這時候他們需要趕快點上一支煙讓多巴胺恢復高度釋放,從而享受達到峰值的快感。如果一個人每天吸二十支煙,就好像反反復復把一個100瓦的燈泡點亮熄滅了二十次。而醫學研究發明的尼古丁替代療法的藥物,希望通過其他的渠道提供尼古丁來彌補沒有吸煙時尼古丁的不足,最后讓吸煙者不會感到吸煙的渴求和戒斷綜合癥癥狀,比如像尼古丁貼片、軟糖、口香糖和鼻霧劑。但是在使用尼古丁貼劑的時候,這個吸煙點亮的燈泡飾處在變壓狀態的,不斷調整中達到理想狀態非常難,同時再吸煙仍然會感覺到快感。但是伐尼克蘭服用后能夠保持一個很好的控制水平,就好像點亮了40瓦的燈泡,即使在吸煙而感覺不到任何額外的愉悅感。此前適用于戒煙的另外一種藥物Zyban, 服用的患者只有30%在12周后能夠徹底戒掉香煙,而伐尼克蘭的治療者同期戒煙比率為45%。
尋找到能夠從生理的角度阻斷了香煙當中尼古丁的作用的化合物,是一個漫長的發現過程。輝瑞戒煙的研究中開始并不順利,1996年柯卓生的老板告訴他放棄,但是他還沒準備終止。他掉頭重新研究多年前完成的和嗎啡相關的化合物,發覺它和金雀花堿的結構相近,在一對碳環上含有一個氮原子。然后他發現瑪里蘭大學的研究者保羅•馬祖茨(Paul Mazzochi )在17年前寫的一份研究報告,提到如何在嗎啡的分子中去掉一個氮原子而導致嗎啡特性消失,同時使它像尼古丁一樣具有毒性。
于是柯卓生去掉了氮原子,立刻出現了一系列有待測試的化合物,恰是輝瑞希望藥物能夠所起的特性。如何讓這個基礎結構成為能夠作用于人的藥物,花費了數月的過程,此后又花了8年時間在5千人身上做臨床試驗。這個過程就像是造房子,是一磚一瓦的累積過程。“有時候會變得失去耐心,一個實驗結果足足要等18個月,而我們永遠是在失敗的邊緣,不過每一步獲得更好的結果讓我們不斷朝前進。”柯卓生說。其中最大的一個困難就是尋找部分激動劑,可以結合尼古丁受體的激動劑和拮抗劑非常多,找出兩者之間部分的激動劑是最困難的。受了對自然界的植物研究成果的啟發,最終找出了所需的部分的激動劑。之前從植物中提取每公斤要170萬美元,而用合成的方式取得了重大的突破。
永遠有多遠
伐尼克蘭的發明耗費了巨大的時間和財力人力,單純伐尼克蘭化合物的初期研發投入就是5億美元 但暢沛這款戒煙藥也給輝瑞帶來了巨大的成功。2006年暢沛熱銷甚至震驚了輝瑞自己。2007年銷售額達到了8億8千3百萬美元,在16個月中4百萬煙民采用了花費350美元3個月的暢沛戒煙療程。根據瑞士信貸第一波士頓(Credit Suisse First Boston)預測到2012年銷售有望達到12億美元。
除此之外,柯卓生還享受到了幫助別人戒煙的最美好的感受,他個人收到了數百封信件,輝瑞更是收到了上千封感謝信。他們希望讓他知道這件事有多快樂。“你簡直不知道你帶來了什么,真是太棒了,我之前非常愛煙,我服藥三天之后不再想煙了,這簡直是難以相信的結果。現在75天了,沒有再吸一根,謝謝。”這是一個有著40年吸煙史的60多歲婦女寫給柯博士的信,之前她每天要吸兩包煙。
但是收到的并不僅是贊美之聲,輝瑞在過去的2007年一直受到了關于暢沛副作用報道的困擾。2008年5月美國聯邦航空管理局表示他們將不再允許飛行員或者空管人員使用戒煙藥暢沛,以避免其副作用威脅到航空安全。美國食品藥品監督局(FDA)也在2008年底提出對于使用暢沛戒煙的警告可能升級,這基于他們收到一個非盈利的的安全組織的調查發現到道路交通事故中涉嫌這種戒煙藥的服用者。該組織說基于政府的安全數據,今年第一個季度就有1001起嚴重的交通事故涉及到暢沛的使用者。
輝瑞公司并不認可這個調查數據,他們認為戒煙本身,停止對尼古丁的攝取本身就會導致一些癥狀和行為變化,比如失眠、焦慮和沮喪的情緒。但是這些負面質疑還是導致了暢沛經歷了銷售的下滑,2007年第三季度在美國的銷售就比前一年同期下降了49%,而輝瑞也在2007年夏天撤銷了在反對暢沛的主要媒體上的整個版面廣告。而在2008年夏天NBC輝瑞投放了一個廣告,一個中年婦女在對這鏡頭說:“早上6點半我抽一支煙,在上班的路上再抽一根”,在這個60秒的廣告中有一個聲音在探討戒掉這個壞習慣的各種辦法并且引導觀眾登陸Mytimetoquit.com.這個網站,而登陸這個網站的瀏覽者會發現一個關于暢沛的鏈接,網頁關于這款戒煙藥的信息也包括了其副作用的說明。
按著美國食品藥物管理局的規定,如果一個廣告沒有直接提及藥物名稱,那么它也不必要包括對于副作用的解釋基于昂貴的電視時間,例如禮來關于其治療骨質疏松癥的藥Evista的60秒電視廣告,就花了25秒列舉可能造成諸如凝血、心衰等潛在危險。像 mytimetoquit.com 這樣不示品牌的廣告在制藥業開始受到歡迎,使其可以直接對消費者進行促銷。一個塞諾菲•安萬特15秒的不示名廣告推廣一個名叫silenceyourrooster.com. 的網站,而訪問者發現它是在促銷賽諾菲•安萬特的抗失眠藥Ambien,廣告之后的第一個星期網站的點擊率高達40萬次。
即使人們了解了新藥的局限性,就像以往戒煙藥療效的持久性也沒有達到理想狀態,但是人們希望戒除煙癮的愿望就像他們想吸煙的一年一樣強烈,因此龐大的煙民也就造就了潛力無限的戒煙市場。世界上另一家制藥公司諾華在去年也推出了尼古丁透皮貼劑“尼派”,以非香煙的形式提供部分但遠低于原來從香煙中獲得的尼古丁,從而減輕戒煙時的戒斷癥狀。而暢沛的巨大市場成功也吸引著更多的制藥企業嘗試從化合物方面入手,尋求更加有效的口服戒煙藥,而此外戒煙口香塘、戒煙牙膏等五花八門的衍生產品仍然會遠遠不斷的投入這個戒煙市場。
這種戒煙的愿望不僅來自于個人,而是越來越成為一種全球化的趨勢,這從客觀上也讓戒煙市場開始強過煙草業。目前全世界僅有5%的人口得到了全面無煙化立法的保護,而且各人口大國年輕女性中煙草使用率的不斷上升是煙草流行發展過程中最嚴峻的趨勢。世界衛生組織《世界衛生組織煙草控制框架公約》的150多個締約國已達成了一項全球性的共識抗擊煙草流行,通過六項有效控煙政策,在世界衛生組織框架公約基礎上為世界各國提供了一個路線圖。其中亞洲是煙草流行的區域,在強大的煙草文化下界戒嚴的成效并不明顯。根據輝瑞針對亞洲吸煙者的一項調查報告顯示,有87%的嘗試通過意志力或者突然停止戒煙,而61%嘗試通過減量的辦法,22%嘗試了尼古丁替代療法,只有2%嘗試了藥物戒斷。盡管類似暢沛這樣的戒煙藥提供了很大的幫助,但是人類的成癮性是一個完敵,還沒有什么完美藥物能百分之百幫助人做到一切,除了藥物,意志力和與醫生配合的指導治療同樣重要。
新的醫藥研發永遠在不斷觸探更多的可能性,就像在糖尿病領域上百萬的糖尿病患者每天要8次刺破手指測試血糖,而目前一種更少疼痛的替代法可以通過植入一個小的探索片在體內,通過無線傳導就可以每個一分鐘讀取一次血糖水平,并且連續工作3天不需要更換。而一種Clofarabine,專門治療小兒白血病的藥物,可能將促使腫瘤細胞能力重新正確復制DNA。人們無法想象未來生命科學的空間有多大,但是人們能夠決定的是自身的意志。
柯卓生說不久前他剛完成了萬米跑,如果當年他沒有戒煙這是不可想象的,“不要等到政府政策限制你的那天再采取行動,戒煙是自己的事情,”他說,“戒煙可以讓你更省錢,更健康,聞起來更好,還可以騰出手做很多事情。生命中十年時間意義是非常重大,那么多美妙的事情,你會發現參與其中比只能坐在旁邊觀看要享受得多。”