異基因造血干細(xì)胞移植免疫治療進(jìn)展

    １９６８年中國(guó)人民解放軍第七軍醫(yī)大學(xué)本科畢業(yè)，１９８２北京醫(yī)科大學(xué)研究生畢業(yè)。１９８４和１９８９年先后在澳大利亞新南威爾士州立大學(xué)圣．文森特醫(yī)院和法國(guó)巴黎居里大學(xué)圣．安托萬(wàn)醫(yī)學(xué)院客座研修。現(xiàn)任中華血液學(xué)會(huì)、中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)常務(wù)委員，全軍血液學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員等。兼任《中華血液學(xué)雜志》、《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志》、《臨床血液學(xué)雜志》、等７本雜志的副主編或編委。在國(guó)內(nèi)外權(quán)威性醫(yī)學(xué)刊物上發(fā)表論文２２０余篇，主編醫(yī)學(xué)專(zhuān)著４部。獲國(guó)家級(jí)、全軍及省級(jí)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)２０余項(xiàng)。亨受政府特殊津貼。

    異基因造血干細(xì)胞移植�煟龋樱茫裕牭哪康氖墙�立供者型的正常造血與免疫功能，以取代受者原有的異常的造血及免疫系統(tǒng)。其治療惡性腫瘤的主要機(jī)制系利用正常供者的免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊突變的腫瘤細(xì)胞（移植物抗瘤效應(yīng)，ＧＶＴ）從而達(dá)到治愈目的。由于供受者間的免疫差異，即使ＨＬＡ完全相合的移植，也難完全避免移植后的相互排斥，即發(fā)生移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）或移植排斥（ＨＶＧ）。由此可見(jiàn)，成功的異基因造血干細(xì)胞移植的全過(guò)程，從供者干細(xì)胞的植入、充分發(fā)揮ＧＶＴ效應(yīng)、防治ＧＶＨＤ和ＨＶＧ，到受者造血、免疫功能的重建、腫瘤的完全治愈并保持健康的生活質(zhì)量，主要技術(shù)皆與免疫學(xué)密切相關(guān)。本文將就異基因造血干細(xì)胞移植免疫治療方面的進(jìn)展作簡(jiǎn)要介紹。

    １．Ｔ細(xì)胞與移植

    過(guò)去十年中，由于支持治療，特別是先期的預(yù)防性抗感染治療、生長(zhǎng)因子的應(yīng)用及外周血造血干細(xì)胞的采用已使ＨＳＣＴ的療效取得突破性進(jìn)展，移植相關(guān)并發(fā)癥及病死率已大幅降低。防治ＧＶＨＤ的免疫抑制劑包括各類(lèi)化療藥物、抗淋巴細(xì)胞球蛋白,抗ＴＮＦ、ＣＤ52、ＣＤ25單抗等。盡管如此，ＧＶＨＤ仍是ＨＳＣＴ最棘手的并發(fā)癥，激素是目前最有效的治療藥物。ＧＶＨＤ危及生命，但是采用各種免疫抑制防治的同時(shí)勢(shì)必導(dǎo)致感染等各類(lèi)嚴(yán)重的并發(fā)癥及腫瘤的復(fù)發(fā)，因此目前的焦點(diǎn)問(wèn)題是如何在防治ＧＶＨＤ的同時(shí)避免免疫抑制所造成的各種并發(fā)癥。２０多年前開(kāi)始采用的去Ｔ細(xì)胞移植盡管使ＧＶＨＤ得到控制，但移植排斥、復(fù)發(fā)、因免疫重建延遲帶來(lái)的嚴(yán)重感染等問(wèn)題隨之而來(lái)，更重要的是在ＨＳＣＴ治療中最為關(guān)鍵的ＧＶＴ效應(yīng)大打折扣，去Ｔ細(xì)胞移植后的無(wú)病生存（ＤＦＳ）與非去Ｔ細(xì)胞移植相比并無(wú)顯著區(qū)別。臨床資料表明，ＧＶＨＤ與ＧＶＴ的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜：ＧＶＨＤ的出現(xiàn)有助于降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，但在無(wú)ＧＶＨＤ發(fā)生的情況下進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞輸注（ＤＬＩ）也可使白血病得到治愈，這一結(jié)果支持動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)，即ＧＶＨＤ和ＧＶＴ效應(yīng)兩者的確是可分離的。目前的問(wèn)題是：在臨床移植中如何找到有效可行的辦法，從而在防止ＧＶＨＤ的同時(shí)發(fā)現(xiàn)ＧＶＨＤ和其他免疫反應(yīng)的區(qū)別，以保留ＧＶＴ效應(yīng)和機(jī)體針對(duì)感染的免疫應(yīng)答。

    隨著對(duì)Ｔ細(xì)胞免疫反應(yīng)和該過(guò)程中Ｔ細(xì)胞分化、成熟的深入了解，對(duì)異體移植物進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼��?duì)其中不同的免疫反應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，已使加強(qiáng)ＧＶＴ及抗感染效應(yīng)、減輕或避免ＧＶＨＤ的發(fā)生成為可能。

     １．１ 通過(guò)選擇性去Ｔ細(xì)胞分離ＧＶＨＤ和ＧＶＴ效應(yīng)

    對(duì)異源反應(yīng)性Ｔ細(xì)胞進(jìn)行清除、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)無(wú)反應(yīng)性，如ＣＤ40配體的抗體可阻斷宿主抗原提呈細(xì)胞�煟粒校茫牭牡诙�信號(hào)，抗Ｔ細(xì)胞活化的抗體（ＣＤ69、ＣＤ25、Ｆａｓ）通過(guò)中和免疫毒素或誘導(dǎo)凋亡而殺傷Ｔ細(xì)胞，免疫磁珠或流式分選轉(zhuǎn)移已活化的Ｔ細(xì)胞等。新近采用的光動(dòng)力學(xué)方法利用對(duì)光敏感的若丹明染料ＴＨ９０４２來(lái)清除Ｔ細(xì)胞，在可見(jiàn)光的作用下，藥物發(fā)出放射活性從而選擇性地殺傷活化的Ｔ細(xì)胞。

    Ｍｉｃｈａｌｅｘ等的實(shí)驗(yàn)研究成功地找到了引起ＧＶＴ效應(yīng)和ＧＶＨＤ反應(yīng)的Ｔ細(xì)胞確實(shí)來(lái)源不同的分子學(xué)證據(jù)，他們以病人的白血病或淋巴細(xì)胞刺激供者Ｔ細(xì)胞并通過(guò)ＴＣＲ序列確認(rèn)了白血病特異性克隆，ＧＶＴ效應(yīng)可被腫瘤特異性抗原（不引起ＧＶＨＤ）介導(dǎo)。因此選擇性地去除非腫瘤細(xì)胞的抗原特異性Ｔ細(xì)胞，而不傷及腫瘤抗原特異性Ｔ細(xì)胞，便可達(dá)到分離ＧＶＨＤ和ＧＶＴ的目的。在移植模型中，現(xiàn)已能成功地去除宿主抗原在體外激活的Ｔ細(xì)胞而并不損傷抗白血病效應(yīng)。采用前述光動(dòng)力方法，發(fā)現(xiàn)當(dāng)帶有染料的細(xì)胞被光照后，對(duì)宿主正常組織具有特異性的殺傷性Ｔ細(xì)胞顯著減少，但腫瘤特異性Ｔ細(xì)胞及除此兩者之外的第三類(lèi)Ｔ細(xì)胞的大部分仍保留。選擇性地去除Ｔ細(xì)胞或誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞無(wú)反應(yīng)的臨床試驗(yàn)已在開(kāi)展，在半相合移植治療兒童非腫瘤性疾病的臨床研究中，以蓖麻毒素－Ａ鏈免疫毒素選擇性地去除ＣＤ２５，初步的結(jié)果顯示ＧＶＨＤ的發(fā)生率明顯降低，并且雖然僅輸入了小劑量的Ｔ細(xì)胞，免疫重建也明顯優(yōu)于非選擇性去Ｔ細(xì)胞的移植。來(lái)自美國(guó)ＮＩＨ的非清髓性ＨＬＡ相合同胞移植研究，同樣應(yīng)用上述免疫毒素選擇性去除１×１０８／ｋｇ的ＣＤ３＋細(xì)胞，供者的反應(yīng)細(xì)胞被置于宿主髓系細(xì)胞或Ｂ細(xì)胞的環(huán)境中，以使對(duì)系性限制性白血病或非白血病抗原發(fā)生反應(yīng)的Ｔ細(xì)胞得以保留，結(jié)果顯示供者細(xì)胞完全植入，ＧＶＨＤ減輕。

    １．２ 轉(zhuǎn)移童貞（ｎａ�啠觯澹�Ｔ細(xì)胞

    在小鼠試驗(yàn)中，童貞Ｔ細(xì)胞從未接觸過(guò)抗原，表達(dá)ＣＤ62Ｌ，而接觸過(guò)抗原的記憶或活化Ｔ細(xì)胞可能是ＣＤ62Ｌ+或ＣＤ62Ｌ-細(xì)胞。假設(shè)供者Ｔ細(xì)胞從未接觸過(guò)宿主抗原，那么ＧＶＨＤ中被誘導(dǎo)的Ｔ細(xì)胞將是童貞Ｔ細(xì)胞，記憶／活化Ｔ細(xì)胞將不能誘導(dǎo)ＧＶＨＤ。混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)�煟停蹋遥狅@示異體細(xì)胞的增殖潛力在童貞細(xì)胞（ＣＤ62Ｌ+）群中更為突出，在移植模型中，分別將ＣＤ62Ｌ+和ＣＤ62Ｌ-輸入體內(nèi)�熗�貞Ｔ表型的細(xì)胞可引起ＧＶＨＤ�煻�記憶Ｔ細(xì)胞無(wú)此效應(yīng)。

    １．３ 篩選Ｔｈ２／Ｔｃ２細(xì)胞

    目前已確認(rèn)的功能性Ｔ細(xì)胞有：ＣＤ4+輔助性Ｔ細(xì)胞（Ｔｈ１或Ｔｈ２亞群）、ＣＤ8+殺傷性Ｔ細(xì)胞（Ｔｃ１或Ｔｃ２亞群）。Ｔｈ１和Ｔｃ１分泌ＩＬ－２和ＩＦＮ－γ，Ｔｈ２和Ｔｃ２分泌ＩＬ－４、ＩＬ－５和ＩＬ－１０。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，供者Ｔｈ２細(xì)胞不啟動(dòng)ＧＶＨＤ，但可介導(dǎo)ＧＶＴ效應(yīng)，且Ｔｃ２細(xì)胞發(fā)揮了強(qiáng)力的否決（Ｖｅｔｏ）效應(yīng)而避免移植排斥�熞虼撕Y選Ｔｈ２和Ｔｃ２細(xì)胞可促進(jìn)植入，啟動(dòng)ＧＶＴ效應(yīng)而避免ＧＶＨＤ。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功，促進(jìn)了在非清髓性移植中輸注Ｔｈ２／Ｔｃ２細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。

    １．４應(yīng)用輔助性Ｔ細(xì)胞

    輔助性Ｔ細(xì)胞為ＣＤ4、ＣＤ25陽(yáng)性細(xì)胞，對(duì)誘導(dǎo)和維持自身耐受非常重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中去除這種細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致自身免疫或加劇ＧＶＨＤ；輸注這類(lèi)細(xì)胞，在自身免疫模型中可消除自身免疫，在移植模型中則可抑制ＧＶＨＤ。這一結(jié)果提示ＣＤ4+、ＣＤ25+輔助性Ｔ細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，但同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示去除這些細(xì)胞會(huì)促進(jìn)腫瘤特異性免疫應(yīng)答從而清除腫瘤，因此該類(lèi)細(xì)胞的應(yīng)用是否會(huì)消弱ＧＶＴ尚需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。

    ２．ＮＫ細(xì)胞與移植

    Ｔ細(xì)胞異基因免疫應(yīng)答需要激活和擴(kuò)增，ＮＫ細(xì)胞則通過(guò)與其他細(xì)胞間的相互作用產(chǎn)生一個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，而后通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶直接殺傷靶細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)Ｔ細(xì)胞是ＧＶＨＤ的主要效應(yīng)細(xì)胞，而ＮＫ細(xì)胞則是ＧＶＴ及ＨＬＡ不相合移植成功植入的主要效應(yīng)細(xì)胞。

    ２．１ ＮＫ細(xì)胞的活化與抑制

    ＮＫ細(xì)胞表達(dá)ＣＤ25、ＣＤ16，不表達(dá)ＣＤ3，通過(guò)細(xì)胞毒性作用和分泌細(xì)胞因子如ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α及ＧＭ－ＣＳＦ等發(fā)揮效應(yīng)。ＮＫ細(xì)胞對(duì)于移植的重要性源于其對(duì)ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)抗原的識(shí)別。人類(lèi)ＮＫ細(xì)胞至少表達(dá)四種活化型受體及兩種抑制性受體。ＮＫ細(xì)胞對(duì)ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子的特異性識(shí)別是通過(guò)含有免疫受體酪氨酸活化性基序（ＩＴＡＭ）的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白超家族受體（ＫＩＲ）和ＣＤ９４家族的Ｃ型凝集素受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。ＮＫＧ２Ｄ是ＮＫ細(xì)胞活化型受體，可識(shí)別ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子，其他活化型受體可識(shí)別一些尚未明確的配體。含有免疫受體酪氨酸抑制性基序（ＩＴＩＭ）的ＫＩＲ和ＣＤ94家族的其他Ｃ型凝集素可抑制ＮＫ細(xì)胞的活化。編碼活化及抑制型ＫＩＲ的基因位于１９號(hào)染色體，Ｃ型凝集素受體基因位于１２號(hào)染色體。細(xì)胞表面受體介導(dǎo)活化和抑制信號(hào)的平衡從而調(diào)整ＮＫ細(xì)胞的功能，如圖所示為ＮＫ細(xì)胞的活化與抑制模式�熣�常細(xì)胞表達(dá)的ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子與ＮＫ細(xì)胞上的殺傷抑制型受體連接，活化信號(hào)被抑制使ＮＫ細(xì)胞不產(chǎn)生使靶細(xì)胞溶解的溶細(xì)胞活性。缺少ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子表達(dá)的異常細(xì)胞，活化信號(hào)因不能被殺傷抑制性受體傳遞的抑制信號(hào)阻斷，故被ＮＫ細(xì)胞溶解。

    正常情況下，ＮＫ細(xì)胞表面的ＫＩＲ識(shí)別靶細(xì)胞的ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子配體，如ＨＬＡ－Ｃ和ＨＬＡ－Ｂｗ４等。由于ＮＫ細(xì)胞至少表達(dá)自身ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子的一個(gè)抑制受體，ＫＩＲ與自身細(xì)胞的ＭＨＣ配體結(jié)合從而發(fā)出殺傷抑制信號(hào)，阻止ＮＫ細(xì)胞對(duì)正常組織的非特異性殺傷作用，從而對(duì)自身正常組織產(chǎn)生保護(hù)作用。當(dāng)ＮＫ細(xì)胞不能識(shí)別自身ＭＨＣ－Ｉ類(lèi)分子時(shí)，殺傷的抑制信號(hào)不能傳遞，ＮＫ細(xì)胞即釋放穿孔素／顆粒酶直接殺傷靶細(xì)胞，隨即產(chǎn)生一系列臨床免疫損傷。

    ２．２ ＮＫ細(xì)胞的異源反應(yīng)活性

    多數(shù)人表達(dá)較完全的ＫＩＲ抑制性受體基因，可識(shí)別３組主要ＨＬＡ－Ｉ類(lèi)配體（第１組ＨＬＡ－Ｃ，第２組ＨＬＡ－Ｃ，ＨＬＡ－Ｂｗ４）。對(duì)１６２例個(gè)體進(jìn)行分析，９７％的ＫＩＲ表達(dá)ＫＩＲ２ＤＬ基因，是第１組ＨＬＡ－Ｃ抗原決定簇的受體；１００％ＫＩＲ表達(dá)ＫＩＲ２ＤＬ２／３，為第２組ＨＬＡ－Ｃ抗原決定簇的受體；９４％表達(dá)ＫＩＲ３ＤＬ１，是ＨＬＡ－Ｂｗ４抗原決定簇的受體。ＫＩＲ獨(dú)特型不相合移植中，當(dāng)異體靶細(xì)胞不表達(dá)Ｉ類(lèi)等位基因時(shí)便不能阻斷ＫＩＲ，ＮＫ細(xì)胞即可發(fā)揮其溶細(xì)胞活性。

    半相合移植中，由ＮＫ細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞活性由供者ＮＫ細(xì)胞的ＫＩＲ獨(dú)特型與受者ＨＬＡ－Ｉ類(lèi)分子的不相合所觸發(fā)。這一作用目前被稱(chēng)為供者抗受者的ＮＫ細(xì)胞異源反應(yīng)活性。在動(dòng)物模型中，ＮＫ細(xì)胞強(qiáng)有力地攻擊宿主的造血細(xì)胞，而對(duì)通常Ｔ細(xì)胞在ＧＶＨＤ中針對(duì)的靶組織則不具有殺傷作用。將人的異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞（ＫＩＲ獨(dú)特型不相合）輸入已植入人ＡＭＬ細(xì)胞的ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠�熢趯�(duì)照組，小鼠３周后死亡，而在治療組，少量的人異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞即可清除白血病細(xì)胞，使小鼠得以存活。在子代Ｆ１ Ｈ２ｄ／ｂ小鼠（供鼠）與親代Ｈ－２ｂ小鼠（受鼠）的移植中，供者的ＮＫ細(xì)胞不表達(dá)Ｈ－２ｂ特異性的Ｌｙ４９Ｃ／Ｉ受體，而表達(dá)Ｈ－２ｄ特異性的Ｌｙ４９Ａ／Ｇ２受體，因此供者ＮＫ細(xì)胞可殺滅宿主的靶細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)，即使輸入大劑量的異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞給經(jīng)過(guò)致死性放療處理過(guò)的受者也并不導(dǎo)致ＧＶＨＤ。在非致死性放療處理過(guò)的受者中，異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞可將骨髓和脾中的受者Ｔ細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)降低至低于經(jīng)致死性預(yù)處理的受者的水平。單獨(dú)接受非致死性ＴＢＩ（小于７Ｇｙ）預(yù)處理的小鼠對(duì)供者的骨髓移植物發(fā)生排斥，但同時(shí)接受異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞輸注的小鼠，其體內(nèi)則持續(xù)出現(xiàn)了供者型造血細(xì)胞。２×１０５個(gè)供者異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞即可導(dǎo)致受者體內(nèi)出現(xiàn)供者型造血，而非異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞則不具備該效應(yīng)。異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞甚至可以在非清髓性ＨＳＣＴ中發(fā)揮作用，經(jīng)過(guò)非清髓性預(yù)處理的小鼠同時(shí)接受低劑量的異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞輸注，可檢測(cè)到大于８０％的供者型嵌合；即使給予僅包括氟達(dá)拉賓的強(qiáng)度較低的預(yù)處理，也可達(dá)到３０％以上的供者型嵌合。在移植后６周輸入供者的異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞，可將混合型嵌合體轉(zhuǎn)變?yōu)椋保埃埃ス┱咝颓逗稀Ｑ芯客茰y(cè)ＮＫ細(xì)胞使宿主免于ＧＶＨＤ損傷的保護(hù)機(jī)制在于異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞能攻擊受者的ＡＰＣ細(xì)胞，而后者為啟動(dòng)ＧＶＨＤ所必需。

    ２．３ ＮＫ細(xì)胞在植入、ＧＶＨＤ及ＧＶＴ中的作用（見(jiàn)圖２）

    綜上所述，與Ｔ細(xì)胞的異源反應(yīng)活性不同，ＮＫ細(xì)胞的異源反應(yīng)活性因其下述特性非常適用于移植：①通過(guò)殺傷宿主的淋巴系造血細(xì)胞而促進(jìn)植入。在ＨＬＡ不相合移植中，供者ＮＫ細(xì)胞可產(chǎn)生移植物異源反應(yīng)活性，從而通過(guò)識(shí)別和殺傷受者殘留的淋巴系細(xì)胞有力地促進(jìn)植入。②異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞可殺滅白血病細(xì)胞，從而發(fā)揮ＧＶＴ效應(yīng)。ＮＫ細(xì)胞遇到ＫＩＲ獨(dú)特型不相合的腫瘤細(xì)胞時(shí)，即表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用，這是ＨＬＡ相合移植和自體移植不能比擬的。ＮＫ細(xì)胞不相合的優(yōu)勢(shì)已在ＡＭＬ患者半相合或無(wú)關(guān)供者去Ｔ移植后復(fù)發(fā)率顯著降低中得到證實(shí)，但迄今為止�熯@一優(yōu)勢(shì)僅局限于髓性白血病和去Ｔ細(xì)胞移植。③ ＮＫ細(xì)胞強(qiáng)力攻擊宿主的造血細(xì)胞，而對(duì)ＧＶＨＤ攻擊的靶組織則不具有殺傷作用，因此并不誘導(dǎo)ＧＶＨＤ，進(jìn)一步能通過(guò)殺傷宿主ＤＣ�煒�(shù)突狀細(xì)胞�牰�抑制Ｔ細(xì)胞介導(dǎo)的ＧＶＨＤ。

    ２．４ 異源反應(yīng)性ＮＫ細(xì)胞在ＨＳＣＴ中的應(yīng)用

    實(shí)驗(yàn)證明，輸入具異源反應(yīng)活性的ＮＫ細(xì)胞與ＡＭＬ移植后復(fù)發(fā)率降低直接相關(guān)。體外研究顯示，異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞具有顯著的ＧＶＴ效應(yīng)，可１００％殺滅白血病細(xì)胞，但只有少部分表達(dá)淋系標(biāo)記的急性淋巴細(xì)胞白血病的腫瘤細(xì)胞被溶解，這是迄今為止在原發(fā)腫瘤中對(duì)ＮＫ異源反應(yīng)活性唯一不敏感的腫瘤細(xì)胞。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功已使一些研究小組選擇性地開(kāi)展ＮＫ細(xì)胞不相合的無(wú)關(guān)供者移植或半相合移植，并由此設(shè)想輸注來(lái)自供受者之外的第三者的異源反應(yīng)性ＮＫ細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)ＧＶＴ效應(yīng)、防止ＧＶＨＤ。Ｒｕｇｇｅｒｉ等在５７例高危ＡＭＬ移植中輸注異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞，結(jié)果白血病的復(fù)發(fā)率顯著降低，同時(shí)也避免了ＧＶＨＤ。Ｖｅｌａｒｄｉ等對(duì)１９９３～２００３年間的８５例晚期ＡＭＬ（ＣＲ２≥８０％）半相合移植進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示輸注供者不相合ＮＫ細(xì)胞促進(jìn)了植入而未加劇ＧＶＨＤ，更有意義的是白血病的復(fù)發(fā)得到了有效控制。在無(wú)ＮＫ細(xì)胞異源反應(yīng)活性的４４例移植中（２１例為ＣＲ，２３例為復(fù)發(fā)病例），移植后的復(fù)發(fā)率為７９％，無(wú)事件生存率（ＥＦＳ）為７％；而在３６例（２３例為ＣＲ，１３例為復(fù)發(fā)病例）輸入ＮＫ異源反應(yīng)活性細(xì)胞的移植中，移植后的復(fù)發(fā)率為１７％，ＥＦＳ為５２％，由此得出結(jié)論，無(wú)ＮＫ細(xì)胞異源反應(yīng)活性的供者是預(yù)測(cè)移植復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。

    ＫＩＲ獨(dú)特型可由ＰＣＲ法確認(rèn)，３％的人群不表達(dá)ＫＩＲ２ＤＬＩ，６％不表達(dá)ＫＩＲ３ＤＬ１，ＫＩＲ２ＤＬ２／３則１００％表達(dá)，識(shí)別ＫＩＲ基因型有助于最終確定具有異源反應(yīng)活性ＮＫ細(xì)胞的供者。對(duì)此類(lèi)供者的選擇已由目前從父母兄弟姐妹的直系親屬范圍擴(kuò)展至姨表、叔表等親系中。第１組、第２組ＨＬＡ－Ｃ及ＨＬＡ－Ｂｗ４抗原決定簇均表達(dá)者，找不到ＮＫ細(xì)胞不相合的供者，而僅有三者之一或三者之二表達(dá)者則有機(jī)會(huì)找到。

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