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　　免疫抑制治療（IST）和異基因骨髓/造血干細胞移植（HSCT）是治療再生障礙性貧血（ 再障），尤其是重型再障（SAA） 的主要手段，但到具體再障患者具體選擇，卻仍有困難。本文擬就再障的IST選擇相關(guān)因素展開討論，以期優(yōu)化IST，提高療效。

　　一、方案選擇之前

　　首先明確：IST和HSCT的區(qū)別所在，IST在于及早截斷或控制異常免疫，在保留足夠殘存造血功能時，使自身造血恢復(fù)；HSCT是去除自身造血和抑制自身免疫功能，以異體細胞重建造血和免疫系統(tǒng)。IST 的關(guān)鍵之處在于異常免疫和殘留造血功能； 而HSCT 在于植入和排斥反應(yīng)。

　　其次明確： 再障，尤其SAA，或者輸血依賴、感染易發(fā)、病程遷延的非重型再障（non-SAA，NSAA）是應(yīng)該選擇強化IST或者HSCT治療。至于具體選擇何種方案，需要考慮諸多因素。實際上，選擇IST 或HSCT 存在困難病例，基本也有著各方案不利因素，即患者并不是按照已有指南、共識或者預(yù)后相關(guān)參數(shù)去得病的。

　　第三： 應(yīng)該強調(diào)，所有使用IST各型再障患者均應(yīng)及早行HLA 配型，以便治療失敗及時尋找到合適供體。

　　二、再障診斷分型

　　再障診斷分型依據(jù)Cammita 及Baciglupo標準均以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，有助于治療方案選擇。分型依然是SAA、非重型和超重型。SAA 滿足標準：骨髓增生度＜25%（或增生度在25% —— 50%，但殘留造血細胞＜ 30%），并滿足以下條件中2個：①中性粒細胞絕對值＜ 0. 5 × 109 /L；②血小板＜ 20 × 109/L； ③網(wǎng)織紅細胞＜ 20 × 109 /L。超重型再障（VSAA） 者中性粒細胞絕對值＜ 0.2 ×109 /L，NSAA 符合再障標準，但指數(shù)未達到重型和超重型。之前有黃疸肝炎史者要考慮肝炎相關(guān)性再障。

　　近些年來，提出了輸血依賴型NSAA（TD-NSAA）和爆發(fā)型再障（FAA），者指符合SAA 血常規(guī)指標中1 項的NSAA，而FAA 指IST 治療前后2周時間中性粒細胞絕對值為0 的病例。TD-NSAA病情重于NSAA，但未達SAA，可以首選IST，不急于行HSCT。我們的資料顯示TD-NSAA約70% 進展為SAA，而單用CsA治療TD-NSAA 有效率為40%，而ATG 聯(lián)合CsA 約70%。FAA 對IST效果不如SAA和VSAA，應(yīng)該先選擇HSCT。

　　50%的再障存有PNH 克隆，中小PNH克隆（克隆規(guī)模＜50%）不影響SAA 的IST療效，但是克隆比例超過50%者由于溶血發(fā)作，IST效果不會好，且即使使用抗補體抗體治療也只控制溶血，不能改善造血功能衰竭，因此伴PNH 大克隆的SAA患者應(yīng)該選擇HSCT。再障端粒長度縮短者IST后易復(fù)發(fā)，克隆演變率高，生存率低。可能應(yīng)該單列出，首選行HSCT。免疫相關(guān)性血細胞減少癥是抗造血細胞自身抗體所致的造血功能衰竭癥，對ATG 的療效不佳，而rituximab獲得了緩解。

　　三、年齡

　　SAA和VSAA如何選擇IST和HSCT，年齡非常重要，但是依然不明確。縱觀英國所做的再障治指南，每一版的年齡都在變化：年輕，有同胞供體首選HSCT；年紀大，無同胞供體，首選IST。前兩版簡單以40歲為界，40歲以下選擇同胞供體HSCT，無同胞供體則在IST 失敗后行無關(guān)供體HSCT。但2016版做出了改變。首先，首選移植年齡＜ 35 歲，似乎較前要嚴，但是又放出了35 —— 50歲范圍的IST和HSCT皆可選，放寬了HSCT和IST的年齡限制； 在＜ 16 歲的兒童若無同胞相合供體，可以選IST或無關(guān)供體的HSCT，這是較前兩版對年齡限制的放寬。這其實是近年來大量移植登記數(shù)據(jù)和臨床試驗?zāi)軌蛑饾u明確出年輕的具體年齡對HSCT 結(jié)果的影響，所以能夠?qū)懗鰯?shù)值。年齡＞ 50 歲，移植相關(guān)并發(fā)癥高，故IST 首選。新版英國再障指南劃出35 —— 50 歲范圍的IST和HSCT皆可選，也顯示出考慮到一些具體情況，體現(xiàn)了靈活性和實可操作性。

　　四、IST應(yīng)用中關(guān)注事項

　　選擇IST 治療再障，患者殘留造血功能多少無法選，但免疫抑制強度是否足夠和恰當，尤為重要。比如，從CsA 角度看，足夠濃度（谷濃度150 —— 250ng /μl）是必要的，但一味增強免疫抑制，可能引發(fā)感染并不能有較好結(jié)果。歐洲骨髓移植工作組（EBMT）的SAA工作組比較兔和馬ATG，發(fā)現(xiàn)兔ATG免疫抑制深，兔ATG 組1 /3 患者發(fā)生了致命性感染，顯著高于馬ATG 組。國內(nèi)兔ATG 可用劑量范圍2. 5 —— 5. 0 mg/（kg·d），具體劑量選擇需要斟酌。

　　在ATG + CsA 基礎(chǔ)上聯(lián)合第三個免疫抑制劑，如霉酚酸酯、西羅莫司亦未取得療效的提高。Alentuzumab 是CD52單抗，免疫抑制作用也強于馬ATG，在隨機對照試驗中，初治SAA 療效僅有19%，被提前關(guān)閉。口服CsA 長期維持，緩慢減量已是共識，免疫調(diào)節(jié)和免疫穩(wěn)態(tài)的獲得和重建是需要時間的。根據(jù)造血干細胞移植經(jīng)驗，一般免疫功能重建需12個月，再障是免疫功能亢進的疾病，ATG清除T細胞后，CsA持續(xù)免疫抑制/調(diào)節(jié)，達到免疫穩(wěn)態(tài)，應(yīng)該不少于這樣的時間。IST 最好在12 個月以后考慮CsA 逐漸減量。那么減量中依據(jù)的指標是什么? 目前沒有一致意見，只有逐漸減量這樣的經(jīng)驗，故現(xiàn)有減量方法并不可靠。應(yīng)該評價造血功能、免疫指標和相關(guān)基因表達等，減停免疫抑制劑。

　　五、IST與HSCT優(yōu)勢

　　還是以英國新版再障指南討論，在35 —— 50 歲之間可以選擇同胞HSCT或IST，那么如何選? 以下情況可能對IST 效果好：淋巴細胞絕對值高，小PNH 克隆提示存在免疫異常； 網(wǎng)織紅細胞、中性粒細胞絕對值高提示殘留造血功能尚好，感染風(fēng)險小；年紀輕，造血系統(tǒng)儲備功能較好；trisomy 8或del（13q）對ATG 反應(yīng)性較好。總體而言，IST1 個療程療效在70% 左右，5 年生存率： 年齡＜20歲100%， 20 —— 40歲92%， 40——60歲71%，60歲以上56%。

　　另外，到實際臨床工作， IST較HSCT有以下優(yōu)勢：

　　 ①HSCT 需要尋找合適供體： HLA 配型（還涉及到供體的血型、性別、年齡選擇）及HLA抗體（尤其半相合和臍血干細胞選擇時） ，時間要1 —— 2