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嗎替麥考酚酯(驍悉)在器官移植中的免疫抑制治療研究進展
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2009-8-4 9:56:00
--第9屆ATC會議精粹報道
華中科技大學同濟醫學院 上海交通大學附屬瑞金醫院 陳忠華 王祥慧
2009年5月30日至6月3日，由美國移植外科醫師學會（ATST）和美國移植學會（AST）聯合主辦的第9次美國移植會議（ATC）在波士頓舉行。在本次大會上，與會的專家、學者們就嗎替麥考酚酯（MMF，驍悉）等免疫抑制劑在器官移植中應用的最新研究進展進行了交流與討論。現將大會的主要精華內容介紹如下。
嗎替麥考酚酯在腎臟移植中的應用
1 驍悉作為基礎免疫抑制劑對移植腎臟保護和改善作用
STN研究 一項為期2年，共納入305例腎移植受者的開放、前瞻性、多中心研究，比較了以驍悉為基礎免疫抑制劑分別聯合西羅莫司（SRL）或鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）對腎移植受者及其移植物的保護作用及安全性。
結果顯示，經移植腎活檢證實的急性排斥反應（BPAR）、移植物失功、死亡及不良反應停藥發生率，在MMF/SRL組分別為7.7%、2.2%、0及21%；MMF/CNI組分別為12.9%、5.9%、4.8%及13%。兩組一年后腎功能改善的比例分別是25.7% 對 7.8% （P＜0.05）。
該項研究結果顯示，以驍悉為基礎的免疫抑制劑，聯合SRL或CNI預防移植物排斥和失功同樣有效，但MMF/SRL組腎功能改善更好，兩組患者耐受性良好。
MoDIFY研究 一項為期5年的單中心、開放、前瞻、隨機對照研究，比較了以驍悉為基礎免疫抑制劑分別聯合他克莫司（TAC）低谷濃度（C0）水平（G1組）、常規C0水平TAC（G2組）及常規劑量環孢素A（CyA）（G3組）對腎移植受者移植器官功能的影響。
結果顯示，在末次隨訪時，G1、G2和G3組患者及其移植器官生存率分別為83%、82%、86%和72%、73%、76%；肌酐清除率（CrCl）分別為（66±32）ml/min（G1）、（64±27）ml/min（G1）和（63±23）ml/min（G1）。
上述結果表明，當與驍悉聯用時，低劑量TAC對腎移植受者和移植物的保護作用與常規劑量TAC和CyA相同，并維持良好的腎功能。這提示，聯合應用驍悉可降低TAC用量，繼而降低后者可能的腎臟損傷作用。
TWIST研究 一項為期6個月的隨機、多中心研究，比較了以MMF、TAC為基礎免疫抑制治療分別聯合類固醇激素維持（RG組）或撤退（SWG組）治療對兒童腎移植受者生長的影響。
結果顯示，SWG組患者在治療6個月內的身高平均變異評分（SDS）顯著增加（0.17對0.03，P=0.005），兩組身高的絕對改變值分別為3.42 cm（SWG組）和2.35 cm（RG組）；與RG組相比，SWG組患者移植后糖尿病（PTDM）發生率較低（P=0.029）、血總膽固醇和甘油三酯水平下降較顯著（P ＜0.05）。
上述研究提示，在移植后6個月內，以MMF、TAC為基礎的無類固醇激素免疫抑制治療方案，可顯著改善兒童腎移植受者身高，并維持較好的代謝狀況。
2 驍悉對降低器官移植受者腫瘤發生風險的影響
賈赫魯米（Jahromi）等利用美國器官共享網絡（UNOS）1988-2006年間資料，共納入14152例移植受者（男性8446例、女性5706例），以研究胰-腎聯合移植受者腫瘤發生率及危險因素。
結果顯示，胰-腎聯合移植受者腫瘤發生率為4.88%（691例），其中皮膚癌發生率最高，約占所有腫瘤的37.1%。腫瘤發生率在1988-1991年間升高，在1991-1997年間維持在較高腫瘤發病率水平，自1997年后又逐漸下降。
年齡≥65歲[腫瘤風險比值比（OR）=1.77]、白種人（OR=3.05）、女性（OR=1.05）及具有腫瘤史[相對危險（RR）=1.74]者腫瘤發生風險升高。使用環孢素（RR=2.28）、莫羅單抗（OKT3）（RR=1.87）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）（RR=1.62）、類固醇激素（RR=1.35）和硫唑嘌呤（RR=2.3）等免疫抑制劑與腫瘤發生風險增加相關，而TAC（RR=0.45）、西羅莫司（RR=0.71）、山地明（RR=0.85）、達克珠單抗（RR=0.39）和驍悉（RR=0.55）則與腫瘤發生風險降低相關。
上述研究結果表明，老齡、白種人、免疫抑制及移植前惡性腫瘤是胰-腎聯合移植受者發生腫瘤的主要危險因素。1997年后，移植后腫瘤發生率下降的可能原因與新型免疫抑制劑的應用及術前腫瘤篩查等措施實施有關。
3 早期足量MPA暴露可降低腎移植受者急性排斥發生率（CLEAR研究）
一項前瞻、隨機、對照、開放的多中心研究，比較了驍悉初始5天3 g/d負荷劑量（n=68）與標準2 g/d劑量（n=67）對腎移植受者的有效性和安全性。
結果顯示，在治療第3和5天，驍悉 3 g/d組患者的平均霉酚酸（MPA）濃度時間曲線下面積（AUC）顯著高于驍悉 2 g/d組（第3天：P=0.0002；第5天：P=0.0038）；但至移植后第1及3個月時，兩組間無顯著差異。
驍悉3 g/d組和2 g/d組患者移植后急性排斥反應發生率分別為13.5%和30.6%（P=0.0369），而兩組間不良反應、感染或驍悉停藥發生率無顯著差異。
上述結果提示，腎移植后早期短程應用驍悉劑量3 g/d，可快速提高早期平均MPA暴露量并顯著降低腎移植后6個月內急性排斥反應發生率。
嗎替麥考酚酯在肝臟移植中的應用
1 驍悉可降低肝移植受者CNI所致的腎功能不全
一項納入102例肝移植受者的回顧性病例對照研究（研究組51例，對照組51例），比較了驍悉聯合低劑量CNI與常規劑量CNI對受者預后的影響。
結果顯示，與常規劑量CNI組相比，肝移植后初始治療時應用驍悉聯合低劑量CNI組患者的年齡更大[（57.0 ± 10.1） 歲對（52.1 ± 11.6）歲，P=0.02) ]，且腎功能更差[血肌酐為1.65 mg/dl對1.10 mg/dl，P＜0.01；腎小球濾過率為56.6 ml/（min·1.73m2）對73.5 ml/（min·1.73m2），P＜0.005]；經1年治療后，驍悉組患者腎功能獲得改善，即血肌酐水平顯著下降（1.65±1.36至1.22±0.37，P=0.02）、腎小球濾過率（GFR）顯著升高（56.6±29.3至64.7±21.2，P=0.04)），且達到與前者相近的水平；兩組間排斥反應、因住院、感染或死亡的發生率無顯著差異。
上述結果提示，在肝移植后，與單純應用標準劑量CNI相比，驍悉聯合低劑量CNI方案可有效預防或降低CNI所致肝移植受者的腎毒性，維持腎功能穩定，且具有良好的安全性。
2 驍悉可延緩移植肝的纖維化進展
一項為期48個月的前瞻性、病例對照研究，比較了驍悉或CNI單藥治療對原位肝移植（OLT）后丙肝病毒（HCV）復發患者的治療作用。
結果顯示，驍悉組患者治療前后移植肝的組織損傷無顯著變化[2.6±1.5（基礎水平）對2.7±1.8（治療48個月后），P=0.6]，而CNI組患者移植肝的纖維化程度顯著升高[2（基礎水平）對3.2（治療48個月后），P=0.0002]；驍悉組患者移植肝纖維化進展速度顯著低于CNI組[（0.05±0.44）對（0.33±0.24），P=0.04]；當兩組病毒負荷相同時，驍悉組患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平顯著降低（74±40.5 UI/L對40.3±22.0 UI/L，P=0.01）。
上述研究提示，與CNI相比，驍悉單藥治療可延緩移植肝纖維化速度，降低ALT水平。
3 驍悉可改善肝移植受者心血管危險因素
一項納入118例肝移植受者、為期6個月的前瞻、多中心、隨機、開放研究，比較了移植后驍悉聯合TAC（A組）與常規TAC聯合類固醇激素（B組）兩種方案對上述患者心血管危險因素的影響。
結果顯示，與B組患者相比，A組患者基礎與治療6個月后的平均收縮壓、平均總膽固醇變異水平均較低，分別為（2.76±27.58）對（5.34±21.7）和（6.5±57.97）對（25.57±70.89）；而平均血糖、血肌酐變異水平則均顯著低于B組，分別為-16.51±61.18對10.82±49.98（P<0.05）和0.19±0.38對0.38±0.56（P<0.05）.兩組間急性排斥反應發生率、移植物/患者生存率及感染發生率分別為21.4%、100%、21.42%（A組）和25%、98.6%、17.85%，均無顯著差異。
TAG：嗎替麥考酚酯 驍悉 MMF 器官移植 免疫抑制
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