基多托貼劑治療關(guān)節(jié)炎的臨床驗(yàn)證

       基多托貼劑（Ketotop）系韓國太平洋制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的一種較新劑型的非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAID）。其主要成分為酮洛芬（Ketoprofen）30mg/貼，該藥被涂于無紡布表面，直接貼于患處經(jīng)皮膚吸入，在患處達(dá)到較高的血藥濃度而起到消炎鎮(zhèn)痛作用，該藥已在美國、日本、德國等許多國家使用，在我國尚無使用基多托的觀察報(bào)告。北京協(xié)和醫(yī)院受韓國太平洋制藥株式會(huì)社的委托，在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下自1997年10月至1998年1月對(duì)基多托進(jìn)行了臨床觀察，茲將結(jié)果總結(jié)如下。
[研究目的]       評(píng)價(jià)基多托貼劑治療關(guān)節(jié)炎和急性軟組織扭傷的臨床療效及其安全性。

一、入選標(biāo)準(zhǔn)：
1、年齡：16-70歲；
2、門診和住院的骨關(guān)節(jié)炎（OA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、少或單關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），急性軟組織扭傷和不明原因的其它關(guān)節(jié)炎；
3、以上病例需至少同時(shí)具備病人有用藥局部疼痛的自覺癥狀和醫(yī)生檢查該部位有壓痛兩項(xiàng)；
4、未服糖皮質(zhì)激素，開始用藥前一周內(nèi)未加用新的NSAID，如已使用抗RA的慢作用藥，需已用藥3月以上，而癥狀仍未控制者。

二、 排除標(biāo)準(zhǔn)：
1、不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例；
2、對(duì)NSAID有過敏史者；
3、用藥局部有皮膚病者；
4、有嚴(yán)重臟器功能障礙者；
5、有出血傾向者；
6、孕婦及哺乳期病人。

三、淘汰標(biāo)準(zhǔn)：
1、因某種原因未按計(jì)劃完成者及觀察記錄不全者；
2、因藥物不良反應(yīng)而中斷者，不納入療效統(tǒng)計(jì)，但要列入不良反應(yīng)和撤藥率統(tǒng)計(jì)。

[研究方案]
一、 驗(yàn)證設(shè)計(jì)：
      本臨床驗(yàn)證為開放性，隨機(jī)對(duì)照觀察實(shí)驗(yàn)，由北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和骨科共同完成。本驗(yàn)證共收治病人30對(duì)，病人被隨機(jī)分為兩組，基多托治療組（K）和對(duì)照組（C）。

二、用藥方法：
K組：基多托，每個(gè)患病部位1貼，每日2次，療程7天�；�多托由韓國太平洋制藥株式會(huì)社提供。
C組：國產(chǎn)傷濕止痛膏，每個(gè)患病部位1貼，每日1次，療程7天。

[觀察項(xiàng)目]
      以治療前后患部疼痛、壓痛、腫、上肢病變測握力和下肢病測30米步行時(shí)間為療效觀察項(xiàng)目。由同一醫(yī)師于用藥前及第7天后對(duì)病人做詳細(xì)的檢查，并一一記錄有關(guān)臨床癥狀、體征及不良反應(yīng)。

[不良反應(yīng)]
      不良反應(yīng)是指病人在參與該臨床驗(yàn)證觀察過程中發(fā)生的不適反應(yīng)或副作用，而無論它們是否與觀察藥物有關(guān)。不良反應(yīng)的程度分級(jí)：0級(jí)－無不良反應(yīng)；1級(jí)－輕度，無需處理；2級(jí)－中度，癥狀較明顯，需用藥或作其它處理；3級(jí)－重度，需住院處理或延長住院時(shí)間；4級(jí)－危及生命或死亡。

[療效評(píng)價(jià)]
一、病人的自我評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
      對(duì)比治療前后疼痛程度，改善≥50%者為顯效，改善30%-49%為有效，反之判為無效。
二、醫(yī)生評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
      對(duì)比治療前后壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)和握力（上肢病變）或30米步行時(shí)間（下肢病變），三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中兩項(xiàng)（包括兩項(xiàng)）以上改善≥50%定為顯效，改善30%-49%為有效，反之判為無效。
疼痛、壓痛、腫脹和步行時(shí)間的計(jì)算公式：（用藥前用藥后）/用藥前×100%。握力計(jì)算公式：（用藥后-用藥前）/用藥前×100%。

[評(píng)價(jià)觀察項(xiàng)目的具體標(biāo)準(zhǔn)]
一、疼痛
      用標(biāo)尺法判斷，由重到無癥狀分為5-0等份刻度，由病人自我判斷。
二、壓痛指數(shù)
      程度分級(jí)：0＝無疼痛 1＝輕壓痛  2＝回縮  3＝回縮拒壓
三、腫脹指數(shù)
      程度分級(jí)：0=無腫脹 1=平骨標(biāo)志 2=高出骨標(biāo)志 3=關(guān)節(jié)周圍腫或積液
四、 握力：
      將特別血壓計(jì)袖帶充氣到30毫米汞柱，然后由病人用無支撐的患側(cè)手盡力握3次，記錄所達(dá)到的數(shù)值和平均后的手握力數(shù)。
五、30米步行時(shí)間：
       讓病人用最快的速度步行30米，醫(yī)生記錄所需時(shí)間。
六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：Medisoft 96協(xié)力醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件。

[結(jié)果]
一、 一般資料：
      本驗(yàn)證共收入60例，K組30例，C組30例，未完成全部實(shí)驗(yàn)的K組2例，C組6例，撤藥率分別為7%和20%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）.撤藥原因K組1例,為局部皮膚搔癢,自行停藥,停藥一天后癥狀消失,另1例不明原因未再來診.C組4例局部皮膚過敏,2例不明原因未再來診。完成驗(yàn)證的病例中，K組28例，C組24例，共52例，兩組病人年齡，性別和疾病分布情況表1。
表1.受試者年齡、性別和病種分布
 

	K組（n﹦30）	C組（n30）	P
年齡（X±SD）	46．2±14.5	42.8±12.9	＞0.05
性別(男/女)	8/22	8/22	＞0.05
RA	8	12	＞0.05
OA	7	2	＞0.05
AS	3	3	＞0.05
軟組織損傷	7	6	＞0.05
其它關(guān)節(jié)炎	5	7	＞0.05

兩組在年齡、性別和疾病分布上無顯著性差異

二、兩組治療前后臨床指標(biāo)變化情況
1、兩組治療前臨床指標(biāo)情況見表2。
表2.兩組治療前臨床指標(biāo)情況（X±SD）
 

	K組（n＝28）	C組（n＝24）	T值	P
疼痛指數(shù)	3.3±1.1	3.5±1.6	2.0	0.05
壓痛指數(shù)	1.8±0.7	1.5±0.8	1.3	0.05
腫脹指數(shù)	0.9±1.0	0.7±1.0	0.7	0.05
握力(mmHg)	86.±55.6	127.5±65.4	1.1	0.05
步行時(shí)間(秒)	37.±14.0	29.6±9.1	1.8	0.05

 上述5項(xiàng)指標(biāo)平均指數(shù)比無顯著差異(P＞0.05),提±示兩組的疾病嚴(yán)重程度無差異.
2、兩組治療前后臨床指標(biāo)變化情況，見表3。
表3.K組與C組治療前后臨床指標(biāo)變化情況（X±SD）

	K組( n＝28)				C組((n＝24)
	治療前	治療后	t值	P	治療前	治療后	T值	P
疼痛指數(shù)	3.3±1.1	2.3±1.2	6.8	＜0.0001	3.5±1.6	2.5±1.1	3.9	＜0.0005
壓痛指數(shù)	1.8±0.7	1.3±0.7	4.8	＜0.0001	.1.5±0.8	1.0±0.5	3.5	＜0.005
腫脹指數(shù)	0.9±1.0	0.6±0.8	2.7	＜0.05	0.7±1.0	0.5±0.9	2.0	＞0.05
握力(mmHg)	86.7±55.6	120.1±83.2	1.8	＞0.05	127.5±65.4	118.8±76.9	0.7	＞0.05
步行時(shí)間(秒)	37.8±14.0	27.8±12.4	2.8	＜0.05	29.6±9.1	23.9±6.4	1.75	＞0.05

      K組5項(xiàng)指標(biāo)中,除腫脹一項(xiàng)外,余治療前后比均有顯著性差異.C組5項(xiàng)中,疼痛指數(shù)及壓痛指數(shù)治療前后有顯著差異,表明兩種藥物臨床均有一定療效。
三、兩組治療整體間臨床指標(biāo)的變化情況，見表4。
表4.K組與C組兩組整體間每一臨床指標(biāo)治療前后
          差值情況對(duì)比(X±SD)
 

	C組((n＝24)	C組(n＝24)	t值	P
疼痛指數(shù)	-1.0±0.9	-1.1±1.4	2.0	＞0.05
壓痛指數(shù)	-0.5±0.6	-0.5±0.8	0.2	＞0.5
腫脹指數(shù)	-0.3±0.6	-0.2±0.5	2.0	＞0.05
握力(mmHg)	33.3±43.8	8.8±24.6	1.0	＞0.05
步行時(shí)間(秒)	-8.0±12.5	-5.7±11.2	0.5	＞0.05

上述5項(xiàng)指標(biāo)K組與C組均無顯著差異,表明療效相似.
四、醫(yī)生和病人對(duì)K組療效評(píng)介。
      醫(yī)生評(píng)價(jià)K組和C組療效評(píng)價(jià)
      醫(yī)生評(píng)介K組中顯效18例，達(dá)64%，有效的5例，達(dá)18%，顯效與有效共23例，達(dá)82%。C組顯效14例，達(dá)58，有效的5例，達(dá)21%，顯效與有效共19例，達(dá)79%，兩組比顯效，有效均無顯著性差異（P＞0.05）。病人評(píng)價(jià)K組顯效17例,達(dá)61%,有效7例,達(dá)25%,顯效與有效共8例,達(dá)75%,兩組比顯效,有效均無顯著性差異(P＞0.05).
五、不良反應(yīng)
      因不良反應(yīng)撤藥的病例在統(tǒng)計(jì)之列，K駔29例，出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，占10%，均為用藥局部發(fā)紅、癢，無皮疹，未做特殊處理，停藥一天后自行緩解。C組28例，出現(xiàn)不良反應(yīng)11例，占39%，所有不良反應(yīng)均為用藥部位出現(xiàn)癢、紅、皮疹、水泡或破潰，未做特殊處理，均能在停藥后1-5天內(nèi)緩解，兩組不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異（P＜0.05)
[討  論]
      NSAID是治療風(fēng)濕性疾病的最常用藥物，可有效地緩解病人癥狀，提高生活質(zhì)量，但長期使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，臨床研究已證明22%-68%長期使用NSAID 者可以引起胃粘膜糜爛或潰瘍，并因藥量的增加和使用時(shí)間的延長而加重和增多。
      基多托為一外用型NSAID，可直接用于患處，從而使病變部位達(dá)到-較高藥物濃度而減少NSAID對(duì)胃腸道的直接刺激，降低NSAID在血循環(huán)中抑制環(huán)氧化酶-1（COX-1）保護(hù)胃粘膜的生理作用。本實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)-例胃腸道不良反應(yīng)的患者，即證明這一點(diǎn)。同時(shí)由于藥物附著的無紡布的較好工藝，使其很少出現(xiàn)局部皮膚的不良反應(yīng)。在藥物觀察中，醫(yī)生及病人的評(píng)價(jià)治療有效的病人分別達(dá)到82%和86%，與國內(nèi)生產(chǎn)的傷濕止痛膏無顯著性差異。治療前后的觀察項(xiàng)目，組內(nèi)比K組除握力外均有顯著性差異，而C組腫脹指數(shù)、握力和步行時(shí)間三項(xiàng)無顯著差異，兩組間比較，則各項(xiàng)均無顯著性差異。該藥使用方便，作為風(fēng)濕性疾病關(guān)節(jié)、軟組織疼痛的一個(gè)輔助用藥，值得推廣。