雷帕鳴：第一個可以撤除環(huán)孢素基礎(chǔ)免疫抑制劑

　　雷帕鳴-西羅莫司口服溶液第一個可以撤除環(huán)孢素基礎(chǔ)免疫抑制劑，是繼環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯和他克莫司問世后，新一代的免疫抑制劑。

　　雷帕鳴-西羅莫司口服溶液是繼環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯和他克莫司問世后，新一代的免疫抑制劑。1999年在美國和歐洲上市，2003年底在中國上市。因為它低腎毒性，能維持腎功能長期穩(wěn)定，在免疫抑制的同時還能夠降低移植病人腫瘤發(fā)生率的特點，使全球已經(jīng)有近6萬名移植病人使用，是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個可以撤除環(huán)孢素的基礎(chǔ)免疫抑制劑，為個體化免疫抑制方案的真正實施提供了可能。

　　雷帕鳴-西羅莫司口服液適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。臨床建議雷帕鳴與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類合并使用。在移植后，應(yīng)盡可能早地開始服用本藥。對新的移植受者，首次應(yīng)服用本藥的負(fù)荷量，即其維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/天。雖然在臨床試驗中，所用的15mg的負(fù)荷量和5mg/天的維持量是安全有效的，但對于腎移植患者，尚不明確2mg以上的劑量療效上的益處。每日服用本藥2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用本藥5mg的患者。為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。

　　雷帕鳴-西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機制，抑制抗原和細(xì)胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合，生成一個免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12復(fù)合物對鈣神經(jīng)素的活性無影響。此復(fù)合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子(mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動的T細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展。

　　實驗?zāi)Ｐ脱芯勘砻�，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長預(yù)敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。

　　在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。

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