通絡(luò)生骨膠囊治療股骨頭壞死的Ⅲ期臨床試驗(yàn)

【摘要】目的：評(píng)價(jià)通絡(luò)生骨膠囊治療股骨頭壞死的療效及安全性。方法：采用隨機(jī)雙盲、雙模擬、陽性藥對(duì)照的多中心研究方法， 共治療股骨頭壞死患者428例，其中治療組320例，對(duì)照組108例。結(jié)果：通絡(luò)生骨膠囊對(duì)股骨頭壞死的臨床癥狀體征總有效率為79.06%；對(duì)照組健骨生丸則為71.30%，兩組比較無顯著差異。X線片改變，通絡(luò)生骨膠囊組71.23%有死骨吸收，其中43.84%為明顯吸收，而對(duì)照組55.45%有死骨吸收，其中32.6%為明顯吸收；通絡(luò)生骨膠囊組67.12%有新骨形成，其中31.85%為明顯成骨，而對(duì)照組51.49%有新骨形成，其中25.74%為明顯成骨。兩組差異有顯著性意義（P<0.05）。兩組藥物的不良事件發(fā)生率均很低。結(jié)論：通絡(luò)生骨膠囊治療股骨頭壞死是有效和安全的。

【關(guān)鍵詞】 通絡(luò)生骨膠囊；股骨頭壞死；Ⅲ期臨床試驗(yàn)；中藥療法

    通絡(luò)生骨膠囊是廣州中醫(yī)藥大學(xué)袁浩教授在挖掘民間用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合多年的臨床實(shí)踐篩選出來的治療股骨頭缺血性壞死的有效方藥。具有補(bǔ)腎健骨、活血化癖、消腫止痛的功效。2002年3月至2003年12月在國內(nèi)六家三甲醫(yī)院進(jìn)行了期臨床試驗(yàn)。
 
1 資料與方法 
    1.1  一般資抖 
    共入組病例428例，治療組320例，其中男性180例，女性140，平均年齡45.4±12.3歲， 病程3.27±3.89年，癥狀體征得分14.14±4.23分；對(duì)照組108例，其中男性61，女性47例，平均年齡46.3±12.0歲，病程3.79±4.25年，癥狀體征得分14.25±4.27分。兩組的性別、年齡、病程和病情等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無明顯差異（P>0.05），具有可比性。 
 
    1.2 病例選擇 
    1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部1997年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第三輯。 
 
    1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 股骨頭缺血性壞死：（1）早期有跛破行，骸、膝酸痛，僵硬感，活動(dòng)時(shí)痛，休息后好轉(zhuǎn)。（2）髖部活動(dòng)受限，最早為旋轉(zhuǎn)受限，以后涉及屈曲，外展和內(nèi)收，患肢肌肉萎縮。（3）后期呈屈曲內(nèi)收畸形。（4）X線片示骨壞死改變。 
 
    1.2.3 中醫(yī)辯證 筋脈瘀滯證：局部疼痛，活動(dòng)受限，跋行，舌質(zhì)偏紅或有瘀斑，舌苔薄黃、脈弦。 
 
    1.2.4 分期標(biāo)準(zhǔn) 參考國際骨循環(huán)研究會(huì)（ARCO）1992年骨壞死的國際分期標(biāo)準(zhǔn)。 
 
    Ⅰ期：X期線呈陰性，但骨掃描陽性或MRI呈陽性。Ⅱ期：X線片異常，顯示股骨頭密度不均或有囊性變，無塌陷。Ⅲ期：X線顯示股骨頭塌陷。Ⅳ期：X線顯示股骨頭關(guān)節(jié)間隙變窄，骨贅形成。 
 
    1.2.5 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）受試者簽署知情同意書。（2）年齡18~65歲，男女不限。（3）符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證者。（4）X線表現(xiàn)為Ⅱ期和Ⅲ期者，原則上不包括 外傷所致的股骨頭壞死者。 
 
    1.2.6 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡<18或>65歲、妊娠或哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者或?qū)Ρ舅庍^敏者。（2）一過性滑膜炎、股骨頭骨髓滑脫癥、骨結(jié)核、骨腫瘤、色素沉著絨毛結(jié)節(jié)滑膜炎、骨性關(guān)節(jié)炎等癥患者。（3）合并心、腦血管等疾病、精神病患者，肝腎功能檢查異常者。（4）X線表現(xiàn)屬Ⅰ工期和Ⅳ期者。（5）未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。 
 
    1.2.7 臨床證候計(jì)分方法如下表 1。

    1.3  治療方法 
    采用隨機(jī)雙盲、雙模擬、陽性藥對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)，治療藥為膠囊，對(duì)照藥為蜜丸，按照雙盲雙模擬要求分別準(zhǔn)備兩種藥物的模擬劑。用于藥品隨機(jī)編盲的隨機(jī)數(shù)字表由解放軍總醫(yī)院統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員提供，利用軟件模擬產(chǎn)生，按試驗(yàn)中心分層分段進(jìn)行隨機(jī)。 
 
    治療組：通絡(luò)生骨膠囊，每次4粒，0.5g/粒；健骨生丸模擬劑，每次1袋，4.5g/袋。對(duì)照組：健骨生丸，每次1袋，4.5g/袋；通絡(luò)生骨膠囊模擬劑，每次4粒，0.5g/粒。用藥方法：受試者接受3個(gè)月的試驗(yàn)藥或?qū)φ账幹委煛＞鶠榭诜�，每�?次，每次膠囊4粒，蜜丸1袋，溫水送服。在臨床試驗(yàn)期間，對(duì)股骨頭壞死療效有影響的藥物都禁止使用，如丹參、川芍以及在其基礎(chǔ)上的各種制劑（丹參滴丸、丹參片、川芎嗪）等。 
 
    兩組患者均以同樣方法及次數(shù)、強(qiáng)度輔助功能性鍛煉。具體方法為：（1）患者做股四頭肌自主收縮500次；（2）骸關(guān)節(jié)屈曲、外展、內(nèi)收、內(nèi)旋、外旋各100次。每次鍛煉約30分鐘，一天3次。受試病人要求扶拐和牽引，并避免負(fù)重和長距離行走。 
 
    1.4  觀察指標(biāo) 
    1.4.1 癥狀體征檢查 根據(jù)國際上對(duì)股骨頭壞死通用的觀察指標(biāo)Harris評(píng)分法，結(jié)合中醫(yī)證候特點(diǎn)，觀察患者局部疼痛、活動(dòng)受限、跋行、腰膝酸軟、肌肉萎縮和倦怠乏力，制定相應(yīng)的癥狀體征積分表，并在每次隨訪時(shí)記錄。 
 
    1.4.2  影像學(xué)檢查 在試驗(yàn)前后進(jìn)行常規(guī)X線檢查。 
 
    1.4.3安全性指標(biāo) 試驗(yàn)前后進(jìn)行血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)和心、肝、腎功能檢查。同時(shí)記錄不良反應(yīng)情況。 
 
    1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 
 
    1.5.1 臨床癥狀體征療效判定 
    （1）顯效：癥狀體征積分治療后上升70%以上。 
    （2）有效：癥狀體征積分治療后上升30~69%。 
    （3）無效：癥狀體征積分治療后上升未達(dá)30%。 

    1.5.2 X線療效判定 在盲態(tài)下由一位專家對(duì)服藥前后X線攝片進(jìn)行對(duì)比觀察，從死骨吸收和新骨形成兩個(gè)方面對(duì)股骨頭壞死修復(fù)征狀進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)，用四個(gè)等級(jí)來分別衡量每種修復(fù)的程度：0級(jí)：表示無修復(fù)級(jí)；1級(jí)：表示輕度修復(fù)；2級(jí)：表示中度修復(fù)級(jí)表示明顯修復(fù)。

2 結(jié)果 
    2.1 通絡(luò)生骨膠眾治療股骨頭壞死的臨床應(yīng)狀體征療效 見表2。

    2.2 通絡(luò)生骨膠囊治療股骨頭壞死的X線片評(píng)價(jià) 
    見表3，通絡(luò)生骨膠囊對(duì)促進(jìn)股骨頭壞死患者死骨吸收和新骨形成療效優(yōu)于健骨生對(duì)照組。 
 

    2.3 安全性評(píng)價(jià) 
     2.3.1 不良事件 治療組有4例胃腸道反應(yīng)，1例皮膚搔癢；對(duì)照組有2例胃腸道反應(yīng)。 
 
    2.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 治療組有一例ATL升高，后復(fù)診恢復(fù)正常；其余血、尿、便常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢驗(yàn)均無異常。
 
3 討論 
    股骨頭壞死是骨科常見的疑難病癥之一，常由創(chuàng)傷、飲酒、激素等引起，由于發(fā)病機(jī)理至今未明，臨床上依然存在以下問題：（1）高危人群缺乏有效的預(yù)防手段；（2）早期患者缺乏有效治療藥物；（3）圍手術(shù)期無輔助性治療藥物，手術(shù)療效難以提高；（4）人工假體置換術(shù)治療療效良好，但費(fèi)用昂貴且有其局限性。因此，在中醫(yī)藥寶庫中挖掘治療股骨頭壞死的有效藥物具有重要意義。 
 
    通絡(luò)生骨膠囊是廣州中醫(yī)藥大學(xué)袁浩教授結(jié)合多年的臨床實(shí)踐篩選出來的治療股骨頭缺血性壞死的有效方藥，于2004年獲得國家新藥證書（國藥證字第20040001號(hào)）。該方由單味藥木豆葉組成，木豆葉為豆科植物木豆（Caianus canjan.Millsp）的干燥葉及嫩枝，分布于亞洲南部，我國海南、云南、四川、江蘇、廣東和廣西等省有栽培，資源豐富。臨床前實(shí)驗(yàn)研究表明該藥具有活血化瘀、補(bǔ)腎健骨和消腫止痛的作用。中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為股骨頭缺血性壞死主要病機(jī)為：筋脈瘀滯，病久則腎虛骨枯。骨之氣血痛久、筋脈瘀滯則骨失濡養(yǎng)，臨床癥見骸痛：“腎主骨”，“瘀不去則新不生”，瘀久則腎虧，腎虧則髓減骨枯，見跛行、下肢乏力甚至不能行走。通絡(luò)生骨膠囊能活血化瘀，祛瘀生新，使骨中之脈絡(luò)復(fù)通，股骨頭得以精血之濡養(yǎng)；其補(bǔ)腎健骨以壯精髓，共奏通絡(luò)生骨之效。該藥經(jīng)十余年的臨床應(yīng)用表明，對(duì)股骨頭缺血性壞死早期患者有顯著性療效；對(duì)手術(shù)治療的患者，該藥輔助治療可提高治療效果及患者生存質(zhì)量。 
 
    本次試驗(yàn)在總結(jié)Ⅱ臨床研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了樣本擴(kuò)大的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，依然采用隨機(jī)雙盲、雙模擬、陽性藥對(duì)照的多中心研究，共入組患者428例。患者性別、年齡、病程及病情相近，無統(tǒng)計(jì)差異，具有可比性。研究證：通絡(luò)生骨膠囊對(duì)股骨頭壞死的臨床癥狀體征總有效率為79.06%；對(duì)照組健骨生則為71.30%，兩組比較P>0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差異。說明通絡(luò)生骨膠囊和健骨生在改善臨床癥狀體征方面都具有良好的效果。從X線改變來看，通絡(luò)生骨膠囊組71.23%有死骨吸收，其中43.84%為明顯吸收，而對(duì)照組55.45%有死骨吸收，其中32.67%為明顯吸收；通絡(luò)生骨膠囊67.12%有新骨形成，其中為31.85%明顯成骨，而對(duì)照組51.49%有新骨形成，其中25.74%為明顯成骨。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。股骨頭壞死的修復(fù)主要表現(xiàn)在死骨吸收和新骨形成兩個(gè)方面，雖然兩組在臨床癥狀體征改善方面沒有差異，但從股骨頭內(nèi)在修復(fù)情況來分析通絡(luò)生骨膠囊對(duì)股骨頭壞死的修復(fù)作用要明顯優(yōu)于健骨生。在安全性方面，兩組藥物的不良事件發(fā)生率均很低，通絡(luò)生骨膠囊組出現(xiàn)4例胃腸道反應(yīng)，1例皮膚搔癢；健骨生組有2例胃腸道反應(yīng)。通絡(luò)生骨膠囊僅發(fā)現(xiàn)一例患者ALT升高（27升到134），后復(fù)診恢復(fù)正常。綜合臨床癥狀體征、X線改變和安全性評(píng)價(jià)，本次Ⅲ期臨床研究結(jié)果與Ⅱ期臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)一致。研究結(jié)果顯示通絡(luò)生骨膠囊對(duì)治療股骨頭壞死是安全的和有效的。

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