【2011肝纖維化】肝纖維化發(fā)生機理及診療進展

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 賈繼東）

     一、肝纖維化發(fā)生機理幾個熱點問題

    1、肌成纖維化細胞的來源

    肝纖維化是機體對各種慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是慢性肝病的共有病理變化。既往研究證實肝星狀細胞（HSCs）可以從靜止期始動和持續(xù)激活，從而發(fā)生增殖、遷移、表型轉(zhuǎn)化成為肌成纖維樣細胞（MFB），合成和分泌間質(zhì)膠原等各種細胞外基質(zhì)成分（ECM）以及致纖維化細胞因子（TGF-β1）等，因此在纖維化發(fā)生中起到關(guān)鍵作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)MFB除了來源于局部的HBC，還可能來自門脈肌成纖維細胞、來自上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（EMT）（特別是膽管上皮細胞的EMT在膽源性肝硬化的形成中已獲得證據(jù)），以及肝外的骨髓和循環(huán)的成纖維細胞。然而，有研究報道不支持肝細胞在體內(nèi)發(fā)生EMT并在纖維化發(fā)生過程中產(chǎn)生ECM的理論。

    2、HBV與肝纖維化

    目前所知肝纖維化的發(fā)生機制多是從非病毒性因素所致肝纖維化模型研究值得出的，尚缺少乙型肝炎引起肝纖維化的具體發(fā)生機制。我們最近的一項研究發(fā)現(xiàn)純化的乙肝病毒顆粒或含HBV血清能直接劑量依賴地刺激體外培養(yǎng)的活化人肝星狀細胞株LX-2細胞的增生，促進其Ⅰ型膠原和TGF-b1的表達，并激活其TGF-b1下游信號傳導(dǎo)通路，表現(xiàn)為細胞內(nèi)磷酸化smad3的水平增加。其機理有待深入探討，并提示抗病毒治療的重要意義 。

    3、免疫與肝纖維化

    炎癥是啟動和促進肝纖維化進展的重要因素，慢性炎癥和纖維化發(fā)生是一個積聚淋巴細胞、巨噬細胞、基質(zhì)細胞分泌和旁分泌相互作用的動態(tài)過程。炎癥細胞屬于天然免疫（如NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞）及獲得性免疫（如T和B細胞）均參與肝損傷和纖維化發(fā)生。

    肝臟巨噬細胞（MΦ）在肝纖維化發(fā)生中起到“好”和“壞”的功能。一方面，在纖維化進展期，MΦ參與炎癥、損傷和HSC的激活而促進纖維化發(fā)生；另一方面，在纖維化吸收期，MΦ可通過產(chǎn)生MMPs而促進疤痕組織的降解。

    肝臟富含NK細胞，其數(shù)目及產(chǎn)生的細胞因子在病毒性肝炎、肝硬化和肝癌時增加，并與組織的壞死炎癥活動度有關(guān)。另一方面NK細胞具有直接與MFB作用和誘導(dǎo)其凋亡的功能。

    CD4+與CD8+T細胞也參與纖維化發(fā)生并起到不同的作用。從CCl4小鼠中分離出CD8+T細胞并輸注給聯(lián)合免疫缺陷受體小鼠可以誘導(dǎo)后者發(fā)生肝纖維化，而移植CD4+T細胞不能造成類似的肝損傷和纖維化。另外研究發(fā)現(xiàn)，去除T和B細胞能保護動物的纖維化發(fā)生。此外有報道Th2細胞因子和Th2反應(yīng)對纖維化發(fā)生具有促進作用。

    二、肝纖維化的無創(chuàng)診斷的進展

    經(jīng)皮肝穿刺活檢是對肝纖維化進行診斷的金標(biāo)準，但為創(chuàng)傷性操作并存在取樣誤差和不同觀察者間的偏倚。臨床上需要簡單、非創(chuàng)傷性、可重復(fù)的肝纖維化評估方法，以監(jiān)測疾病進展、臨床預(yù)后、及抗病毒或抗肝纖維化藥物的療效。目前肝纖維化無創(chuàng)評估方法包括：1）對纖維化有特異性的血清學(xué)標(biāo)志物：本身是ECM合成或降解產(chǎn)物；但對肝臟仍缺少特異性；2）間接與肝纖維化有關(guān)的血清標(biāo)志物：經(jīng)組合和公式計算以預(yù)測肝活檢結(jié)果，如Fibrotest。3）纖維化掃描（Fibroscan）：通過超聲測定肝臟硬度。

    一項系統(tǒng)綜述的研究結(jié)果顯示Fibrotest對丙型肝炎引起的F2-F4的肝纖維化的評估其AUC為0.81；另有研究報道Fibrotest對乙型肝炎引起的顯著肝纖維化（S2-S4）、廣泛纖維化（S3-S4）、及肝硬化（S4）三個判定點的受試者工作特征曲線下降（AUC）分別為0.814,0.824和0.723。

    一項系統(tǒng)綜述顯示，F(xiàn)ibroscan對F2-F4診斷肝纖維化的AUC為0.83；對乙型肝炎引起的顯著肝纖維化（S2-S4）、廣泛纖維化（S3-S4）及肝硬化（S4）三個判定點的AUC分別為0.814,0.824和0.723。

    今后對無創(chuàng)診斷方法的應(yīng)用可能模式可：1）聯(lián)合使用Fibroscan、Fibrotest和影像學(xué)檢查，可以識別無或輕微纖維化或顯著的肝纖維化/硬化者，而只對中間灰區(qū)的肝纖維化患者在計劃治療前進行肝活檢，大大減少肝活檢的需要；2）對患者進行肝活檢，并同時獲得血清生物標(biāo)志、臨床生物標(biāo)志、Fibroscan和圖像數(shù)據(jù)，建立基線信息和相關(guān)性，然后每年隨訪這些生物標(biāo)志和Fibroscan，借以判斷肝纖維化的消長情況。

    三、肝纖維化的治療進展

    1、病因治療是很重要的治療。Poynard等，通過對多中心的隨機臨床對照的3010名慢性丙型肝炎患者的研究表明，長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療可以在抗病毒的同時，明顯改善肝纖維化組織學(xué)積分。于2004年發(fā)表在Hepatolog上的一篇薈萃分析中，CammaC等對3個多中心的隨機對照試驗的分析表明，經(jīng)過24周德干擾素治療，對比治療前后的肝組織學(xué)纖維化及炎癥積分變化，發(fā)現(xiàn)長效干擾素相對于普通干擾素能顯著減輕肝纖維化的Knodell積分，并且此種改變與病毒學(xué)應(yīng)答密切相關(guān)。對于慢性乙型肝炎，有研究表明，應(yīng)用干擾素或核苷類似物抗病毒治療48周到52周后，獲得肝組織學(xué)改善的比例在48%-70%。以上數(shù)據(jù)從分說明抗病毒治療及祛除病因可以有效阻止肝纖維化的進展。最近有關(guān)核苷（酸）類似物長期治療改善肝纖維化的報道也逐漸增多。

    2、阻止HSC激活時抗纖維化治療的關(guān)鍵。試驗研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑包括維生素E、N-乙酰半胱氨酸等可以有效阻止HSC的激活，阻止肝纖維化發(fā)展，但其臨床效果仍需證實。水飛薊素是一種從植物中提取的黃酮，具有抗氧化作用，并可通過穩(wěn)定肝細胞膜和阻止枯否細胞活化減輕肝細胞損傷，一項隨機臨床試驗表明，水飛薊素對Child-A級的酒精性肝硬化患者有效。今年研究發(fā)現(xiàn)，HSC表達的個過氧化物媒體激活物增殖受體γ（PPARγ）在肝纖維化時下調(diào)，其配體噻唑烷二酮類可明顯抑制HSC的激活，并能抑制HSC分泌膠原纖維，阻止肝纖維化的發(fā)展。
    3、去除過度激活的HSC是抗纖維化的發(fā)展方向。促進激活的HSC大量凋亡曾經(jīng)被認為是抗纖維化的理想途徑。HSC可表達多種死亡受體，如Fas/FasL，Bcl/Bax，TNF受體，神經(jīng)生長因子受體等，基于HSC凋亡的治療靶點期望在不久的將來逐漸得到驗證。促使激活的HSC轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止型，亦為抗纖維化治療提供了一個新的思路，She等學(xué)者用攜帶PPARγ的腺病毒載體轉(zhuǎn)染活化的HSC，可使活化的HSC向靜止型轉(zhuǎn)化。

    綜上所述，對肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的分子細胞機制目前雖已取得了較大進展。但是仍有許多問題需要回答：如啟動HSC激活的關(guān)鍵基因是什么？一些重要細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑？啟動或阻止HSC凋亡的機制以及宿主基因型對纖維化反應(yīng)的影響等。上述問題的進一步闡明，必將有助于深入理解肝纖維化的發(fā)生機制，并為抗肝纖維化治療提供新的途徑，從而為得以延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化甚至早期肝硬化帶來希望。

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