【2011肝纖維化】肝纖維化發生機理及診療進展

（首都醫科大學附屬北京友誼醫院 賈繼東）

     一、肝纖維化發生機理幾個熱點問題

    1、肌成纖維化細胞的來源

    肝纖維化是機體對各種慢性肝損傷的一種修復反應，是慢性肝病的共有病理變化。既往研究證實肝星狀細胞（HSCs）可以從靜止期始動和持續激活，從而發生增殖、遷移、表型轉化成為肌成纖維樣細胞（MFB），合成和分泌間質膠原等各種細胞外基質成分（ECM）以及致纖維化細胞因子（TGF-β1）等，因此在纖維化發生中起到關鍵作用。近年來研究發現肝臟內MFB除了來源于局部的HBC，還可能來自門脈肌成纖維細胞、來自上皮-間充質細胞轉化（EMT）（特別是膽管上皮細胞的EMT在膽源性肝硬化的形成中已獲得證據），以及肝外的骨髓和循環的成纖維細胞。然而，有研究報道不支持肝細胞在體內發生EMT并在纖維化發生過程中產生ECM的理論。

    2、HBV與肝纖維化

    目前所知肝纖維化的發生機制多是從非病毒性因素所致肝纖維化模型研究值得出的，尚缺少乙型肝炎引起肝纖維化的具體發生機制。我們最近的一項研究發現純化的乙肝病毒顆粒或含HBV血清能直接劑量依賴地刺激體外培養的活化人肝星狀細胞株LX-2細胞的增生，促進其Ⅰ型膠原和TGF-b1的表達，并激活其TGF-b1下游信號傳導通路，表現為細胞內磷酸化smad3的水平增加。其機理有待深入探討，并提示抗病毒治療的重要意義 。

    3、免疫與肝纖維化

    炎癥是啟動和促進肝纖維化進展的重要因素，慢性炎癥和纖維化發生是一個積聚淋巴細胞、巨噬細胞、基質細胞分泌和旁分泌相互作用的動態過程。炎癥細胞屬于天然免疫（如NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞）及獲得性免疫（如T和B細胞）均參與肝損傷和纖維化發生。

    肝臟巨噬細胞（MΦ）在肝纖維化發生中起到“好”和“壞”的功能。一方面，在纖維化進展期，MΦ參與炎癥、損傷和HSC的激活而促進纖維化發生；另一方面，在纖維化吸收期，MΦ可通過產生MMPs而促進疤痕組織的降解。

    肝臟富含NK細胞，其數目及產生的細胞因子在病毒性肝炎、肝硬化和肝癌時增加，并與組織的壞死炎癥活動度有關。另一方面NK細胞具有直接與MFB作用和誘導其凋亡的功能。

    CD4+與CD8+T細胞也參與纖維化發生并起到不同的作用。從CCl4小鼠中分離出CD8+T細胞并輸注給聯合免疫缺陷受體小鼠可以誘導后者發生肝纖維化，而移植CD4+T細胞不能造成類似的肝損傷和纖維化。另外研究發現，去除T和B細胞能保護動物的纖維化發生。此外有報道Th2細胞因子和Th2反應對纖維化發生具有促進作用。

    二、肝纖維化的無創診斷的進展

    經皮肝穿刺活檢是對肝纖維化進行診斷的金標準，但為創傷性操作并存在取樣誤差和不同觀察者間的偏倚。臨床上需要簡單、非創傷性、可重復的肝纖維化評估方法，以監測疾病進展、臨床預后、及抗病毒或抗肝纖維化藥物的療效。目前肝纖維化無創評估方法包括：1）對纖維化有特異性的血清學標志物：本身是ECM合成或降解產物；但對肝臟仍缺少特異性；2）間接與肝纖維化有關的血清標志物：經組合和公式計算以預測肝活檢結果，如Fibrotest。3）纖維化掃描（Fibroscan）：通過超聲測定肝臟硬度。

    一項系統綜述的研究結果顯示Fibrotest對丙型肝炎引起的F2-F4的肝纖維化的評估其AUC為0.81；另有研究報道Fibrotest對乙型肝炎引起的顯著肝纖維化（S2-S4）、廣泛纖維化（S3-S4）、及肝硬化（S4）三個判定點的受試者工作特征曲線下降（AUC）分別為0.814,0.824和0.723。

    一項系統綜述顯示，Fibroscan對F2-F4診斷肝纖維化的AUC為0.83；對乙型肝炎引起的顯著肝纖維化（S2-S4）、廣泛纖維化（S3-S4）及肝硬化（S4）三個判定點的AUC分別為0.814,0.824和0.723。

    今后對無創診斷方法的應用可能模式可：1）聯合使用Fibroscan、Fibrotest和影像學檢查，可以識別無或輕微纖維化或顯著的肝纖維化/硬化者，而只對中間灰區的肝纖維化患者在計劃治療前進行肝活檢，大大減少肝活檢的需要；2）對患者進行肝活檢，并同時獲得血清生物標志、臨床生物標志、Fibroscan和圖像數據，建立基線信息和相關性，然后每年隨訪這些生物標志和Fibroscan，借以判斷肝纖維化的消長情況。

    三、肝纖維化的治療進展

    1、病因治療是很重要的治療。Poynard等，通過對多中心的隨機臨床對照的3010名慢性丙型肝炎患者的研究表明，長效干擾素聯合利巴韋林治療可以在抗病毒的同時，明顯改善肝纖維化組織學積分。于2004年發表在Hepatolog上的一篇薈萃分析中，CammaC等對3個多中心的隨機對照試驗的分析表明，經過24周德干擾素治療，對比治療前后的肝組織學纖維化及炎癥積分變化，發現長效干擾素相對于普通干擾素能顯著減輕肝纖維化的Knodell積分，并且此種改變與病毒學應答密切相關。對于慢性乙型肝炎，有研究表明，應用干擾素或核苷類似物抗病毒治療48周到52周后，獲得肝組織學改善的比例在48%-70%。以上數據從分說明抗病毒治療及祛除病因可以有效阻止肝纖維化的進展。最近有關核苷（酸）類似物長期治療改善肝纖維化的報道也逐漸增多。

    2、阻止HSC激活時抗纖維化治療的關鍵。試驗研究發現抗氧化劑包括維生素E、N-乙酰半胱氨酸等可以有效阻止HSC的激活，阻止肝纖維化發展，但其臨床效果仍需證實。水飛薊素是一種從植物中提取的黃酮，具有抗氧化作用，并可通過穩定肝細胞膜和阻止枯否細胞活化減輕肝細胞損傷，一項隨機臨床試驗表明，水飛薊素對Child-A級的酒精性肝硬化患者有效。今年研究發現，HSC表達的個過氧化物媒體激活物增殖受體γ（PPARγ）在肝纖維化時下調，其配體噻唑烷二酮類可明顯抑制HSC的激活，并能抑制HSC分泌膠原纖維，阻止肝纖維化的發展。
    3、去除過度激活的HSC是抗纖維化的發展方向。促進激活的HSC大量凋亡曾經被認為是抗纖維化的理想途徑。HSC可表達多種死亡受體，如Fas/FasL，Bcl/Bax，TNF受體，神經生長因子受體等，基于HSC凋亡的治療靶點期望在不久的將來逐漸得到驗證。促使激活的HSC轉變為靜止型，亦為抗纖維化治療提供了一個新的思路，She等學者用攜帶PPARγ的腺病毒載體轉染活化的HSC，可使活化的HSC向靜止型轉化。

    綜上所述，對肝纖維化發生、發展的分子細胞機制目前雖已取得了較大進展。但是仍有許多問題需要回答：如啟動HSC激活的關鍵基因是什么？一些重要細胞因子的信號轉導途徑？啟動或阻止HSC凋亡的機制以及宿主基因型對纖維化反應的影響等。上述問題的進一步闡明，必將有助于深入理解肝纖維化的發生機制，并為抗肝纖維化治療提供新的途徑，從而為得以延緩或逆轉肝纖維化甚至早期肝硬化帶來希望。

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