【2011丙肝】慢性丙肝肝炎治療研究的進展

    (中華醫學會感染病分會委員、湖南省醫學會傳染病與寄生蟲病學專科委員會主任委員 中南大學湘雅醫院感染病科（410008） 譚德明)
    丙型肝炎是一種主要經血液傳播的慢性進展性肝臟疾病。丙型肝炎病毒感染后約50%~85%可轉化為慢性感染。HCV慢性感染可導致肝臟慢性炎癥壞死及纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌。HCV感染后的疾病進展與HCV的病毒復制活躍有密切的關系，經有效的抗病毒治療后能控制病毒的復制和肝臟的炎癥活動，并阻斷疾病的發展，可減少急性丙型病毒肝炎向慢性丙型病毒性肝炎發展的概率，也可阻斷慢性丙型病毒性肝炎轉化為肝硬化和肝癌的可能，提高生活質量，延長的壽命。慢性丙型肝炎抗病毒的治療目標是清除體內丙型肝炎病毒。治療后能獲得持續病毒學應答（SVR）者，99%的患者可達到臨床治愈的目標。因此，抗病毒治療是治療丙型病毒性肝炎的關鍵措施。只要沒有干擾素使用的禁忌癥，所有的丙型肝炎患者均應進行抗病毒治療。近年來，慢性丙型肝炎抗病毒治療有較大的進展，現從三個方面介紹如下：

    一、從慢性丙型肝炎的標準抗病毒治療（Standard of care，SOC）到應答指導的治療（Response guided therapy，RGT）

    標準抗病毒治療是指根據HCV基因型制定的抗病毒治療方案，主要內容包括：①Ⅰ/Ⅳ基因型患者聯合使用PEG-IFN利巴韋林（根據體重計算利巴韋林用量），治療48周。②Ⅱ/Ⅲ基因型患者聯合使用PEG-IFN利巴韋林量，治療24周。根據標準治療Ⅰ/Ⅳ基因型患者可獲得40%~54%的SVR，Ⅱ/Ⅲ基因型患者可獲得65%~82%的SVR。

    在標準治療基礎上，根據治療應答的時間調節治療療程能進一步提高SVR。①對于Ⅰ/Ⅳ基因型，低病毒載量的患者獲得快速病毒學應答（rapid virologic response，RVR）后，可只接受24周抗病毒治療；②對于其他Ⅰ/Ⅳ基因型患者獲得RVR或完全早期病毒學應答（compiete early virologic response，cEVR）后，應接受48周治療；③對于Ⅰ/Ⅳ基因型患者未能獲得RVR或cEVR，但能獲得遲緩性病毒學應答（delay virologic response，DVR）者，療程應延長至72周；④對于Ⅱ/Ⅲ基因型，低病毒載量的患者獲得RVR后，療程可縮短到16周；⑤對于Ⅱ/Ⅲ基因型，為獲得RVR，但能獲得EVR或DVR，并且治療24周時HCV-DNA陰轉者，療程應延長至48周或者72周。

    二、白細胞介素28B（IL28B）基因多態性是預測HCV自發和抗病毒治療后陰轉的一個非常重要的因子

    2009年GeD報告IL28B基因多態性與標準抗病毒治療效果密切相關以來，受到了廣泛的關注。已報道的IL28B基因的多個位點多位性與治療效果有關，但關聯最密切的主要有rs12979860和rs8099917，IL28B基因多態性與HCV。

    消除的相關性發現，不盡較好的解釋了不同人種之間抗病毒治療效果的差異，也較好的解釋了同一人種不同個體之間抗病毒治療的差異。是今后作為慢性丙型肝炎患者抗病毒優化治療的一個非常重要的決定因素。

    三、直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAA）研究進展和展望

    DAA小分子抗病毒藥物是近年來HCV新藥研究的熱點。抗病毒藥物的靶點包括NS3/4蛋白酶抑制劑，NS5B核酸多聚酶抑制劑，NS5A抑制劑，親環素抑制劑（cyclophilin inbibitors），HCV受體抗結劑，水飛薊賓衍生物，thiazolides等。在這些藥物分子中以NS3/4蛋白酶抑制劑，NS5B核酸多聚酶抑制劑研究最多，有兩個NS3/4蛋白酶抑制劑，Telaprevir和Boceprevir已完成3期臨床研究，并于今年5月份獲得美國FDA的批準。由于這類藥物的不良反應，易誘導耐藥，以及HCV基因型的特異性等缺點，目前還不能單獨使用。批準上市的兩種藥物也是基于與SOC聯合的三聯治療，提高初治患者，治療應答不佳患者的SVR。但有研究表明不同作用靶點的藥物聯合治療可以提高抗病毒治療效果，減少耐藥的發生。因此，非常期待DAA藥物多品種的開發應用，為今后不依賴干擾素的DAA聯合應用造福于慢性丙型肝炎病人。

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