原發性膽汁性肝硬化治療方法

 

1．熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic aeid ,UDCA） ：這是目前唯一被認為對 PBC具有肯定療效的藥物。該藥在胃內酸性環境下不溶解，至小腸內堿性環境下，慢慢溶解，并從小腸吸收，少部分進入結腸。在門脈血內UDCA與蛋白結合，并被肝細胞攝取，在此與氨基酸結合，形成可溶性牛磺熊去氧膽酸（Tauroursodeoxycholate）和甘氨酸熊去氧膽酸（Glycoursodeoxycholate）。后者分泌入膽汁進入腸后，在腸內去結合化，經腸肝循環再進入肝內。

雖然給予 UDCA能抑制內源性膽汁酸在小腸內再吸收，但在PBC患者初級膽汁酸（膽酸、鵝去氧膽酸）一般不會因UDCA的給予而減少。在膽汁淤積患者，每日給予13-15mg/kg UDCA后，該種膽汁酸便成為血清中優勢膽汁酸 ⑤ 。

治療作用

    迄今已有1 000余例本病患者接受UDCA治療的隨機安慰劑對照研究。該藥可明顯改善本病患者的癥狀如瘙癢和肝功能試驗。在4組大系列共699例隨機研究中,三組使用的劑量為每日13-15mg/kg,另一組為每日10- 12mg/kg。所有4份研究均顯示臨床和生化改善。將使用每日13-15mg/kg的三份研究資料綜合起來分析,發現UDCA治療的病例無肝移植生存期明顯延長。

    有證據表明，長程 UDCA治療可延緩本病肝組織學進展。據Angulo等報告，16例非選擇性非肝硬化期本病患者，接受每日UDCA 13-15mg/kg,長達6.6 ± 0.4年(5-9年)，結果顯示進展至肝硬化期（Ⅳ）者在UDCA組為13%，而在對照組為49%。Degott等對146例患者，進行了隨機對照肝組織學隨訪研究，發現經4年UDCA治療后，炫耀性膽管損害（florid bile duct lesions）和上皮樣肉芽腫明顯減少，未出現門脈周圍性膽汁淤積征象，膽管缺乏征（bile duct paucity）未見加劇，門脈周圍性肝炎（碎屑樣壞死和膽管增生）仍然穩定，小葉內炎癥壞死性損害改善，肝纖維化雖然存在，但進展減慢。

應用方法

     有關 UDCA的最適劑量尚待確定，國外多數主張采用每日13-15mg/kg, 由于該藥不能治愈本病，即使治療多年，停藥后仍可反跳，因此應長期乃至終身應用。國人劑量可否減少，有待研究。有人采用遞增劑量法，有待進一步評價。幼兒的劑量以每日20—25mg/kg為宜。

治療機制

    該藥對 PBC的治療作用可能主要與其免疫調節作用有關。前已述及，本病時，膽管上皮細胞表面HLA異常表達，成為T細胞攻擊目標。UDCA能抑制單個核細胞產生細胞因子，阻止化學趨向因子引起的中性粒細胞內細胞漿鈣升高，提示UDCA可抑制免疫機制介導的肝內炎癥壞死反應。

    如前所述 ,UDCA能減少本病時炫耀性膽管損害，穩定膽管消失征，提示該藥能作用于本病的免疫性成分。UDCA可能影響淋巴細胞對膽管細胞壞死或凋亡的反應活性，或減少抗原表達和/或被T細胞識別。近年研究支持了上述看法：①本病患者經UDCA治療后，膽管細胞凋亡減少，伴細胞內Bcl-2染色；②UDCA可抑制鵝去氧膽酸誘導的 g -干擾素生成；③UDCA可通過糖皮質類固醇受體介導途徑，抑制 g -干擾素誘發的Ⅱ型組織相容復合物基因表達；④UDCA能影響本病患者膽管上皮內抗原PDC E 2 表達。

    此外， UDCA尚有下列作用：（1）“替代”作用：膽汁淤積時，膽汁酸的穩定狀態發生改變，膽汁酸池減少，疏水性毒性膽汁酸產生。應用UDCA后，體內膽汁酸池擴充，毒性膽汁酸由UDCA替代。UDCA可能具有直接的肝細胞保護作用；（2）UDCA能抑制腸內其他膽汁酸吸收，其作用類似于消膽胺；（3）利膽作用：內源性膽汁酸僅在與甘氨酸或牛磺酸結合后才能分泌入膽汁，而UDCA可以以非結合性陰離子形式分泌。非結合性UDCA離子在膽管內很易質子化。來自膽管上皮/血漿的H 2 0和CO 2 在膽管內起反應，釋出H + ，與UDCA結合生成UDCAH，后者具有嗜脂性，迅速從膽管吸收，進入膽管周圍血管叢內，然后回入肝內，再分泌入膽汁，從而促發膽汁流，是為“膽肝短路機制”（cholehepatic shunt mechanism） （圖-2）。 增加的膽汁流可從膽管內移除膽栓，有助于消除膽汁淤積。

圖 -2 “膽肝短路機制”

不良反應 UDCA不良反應輕微，少數患者可發生腹瀉，減少劑量后消失。在嚴重病例，該藥可使肝功能損害加劇。某些患者應用UDCA后，瘙癢反而加重，原因不明，可能由于未從小腸吸收的UDCA在結腸內，經細菌轉化為毒性疏水性膽酸如石膽酸，吸收后加重肝損害。

 

2．皮質類固醇 ：基于 PBC和自身免疫性疾病之間在某些方面具有相似性，因此臨床上應用皮質類固醇治療本病，在一些非對照性試驗中顯示有一定療效。進一步研究發現類固醇對PBC的進展無阻抑作用，且能加劇骨質疏松，因此許多學者反對在本病時應用。但必須指出，這些研究的對象多為進展型癥狀病例。隨著早期診斷的病例數逐漸增多，以及認識到在纖維化和肝硬化發展過程中碎屑樣壞死起重要作用，對類固醇療法有必要重新評價。

有人報告 2例早期PBC患者對潑尼松龍有治療反應。該2例均為無癥狀性。肝活檢顯示損害屬PBCⅠ期。潑尼松龍治療4個月以后，肝活檢復查顯示明顯改善，其中1例接近正常，肝功能生化試驗和IgM異常也改善。但當潑尼松龍停用后，血清堿性磷酸酶、轉氨酶和IgM再度升高。另1例在6個月后肝組織學顯示疾病復發。上述事實說明潑尼松龍如在疾病很早期應用，可能有效 ① 。

1988年有一份對照研究。36例PBC患者隨機接受潑尼松龍或安慰劑治療，其中18例口服潑尼松龍，初30mg/d，后漸減至10mg/d，另18例接受安慰劑。兩組血清膽紅素和組織學分期相似。經一年治療后，潑尼松龍組的瘙癢、疲勞、血清膽紅素、堿性磷酸酶、轉氨酶、免疫球蛋白和Ⅲ型前膠原氨基端肽等顯著改善，同時肝組織學上炎癥浸潤、碎屑樣壞死和纖維化程度減輕。但系列測定骨密度顯示潑尼松龍治療組骨小梁容量明顯減低。因此看來潑尼松龍對本病具有有益作用，但長期應用時應注意骨病加劇等不良反應。

 

3．硫唑嘌呤： 該藥為一免疫抑制劑，已證明對預防腎移植排異和治療自身免疫性肝炎有效。對本病的療效，有兩組前瞻性、隨機的對照研究 ① 。第一份研究中， 22例癥狀性硬化前期患者接受硫唑嘌呤（2mg/kg）治療，另有23例作為對照組。結果顯示兩組生化或血清學試驗以及向肝硬化進展的情況，無明顯差異。第二組共有236例，雙肓隨機應用硫唑嘌呤（1mg/kg，最大劑量為100mg/d）和安慰劑，平均隨訪時間18個月。結果表明在生存期、臨床進展情況、組織學、生化或血清學試驗方面，兩組間差異不明顯。

1985年有一份多中心研究結果報告。248例中，127例接受硫唑嘌呤，121例接受安慰劑。硫唑嘌呤劑量每日0.5—1.5mg/kg。雖然兩組生存期未見明顯差異，但Cox多元回歸分析發現治療組中膽紅素升高病例所占比例高于安慰劑組，而膽紅素升高的病例顯然預后較差。如果把這一不平衡予以糾正，則發現在治療20個月后硫唑嘌呤可明顯延長患者的生存時間。此外，硫唑嘌呤能減輕臨床癥狀。這份研究認為，硫唑嘌呤適用于所有PBC患者。但這一看法未得到廣泛承認。

 

4．環孢素（cyclosporine）A ：該藥為一有力的免疫抑制劑，能抑制T細胞產生白介素-2。由于環孢素A能預防肝移植后的急性排異反應和骨髓移植后慢性排異反應，而這兩種排異反應均合并有類似PBC時的膽管損害，因此臨床上應用該藥治療早期PBC至少在理論上是合理的。一組19例本病患者應用環孢素A，劑量為10mg/kg（維持血清濃度80—120 m g/L）；另12例患者服用安慰劑，平均隨訪12.5個月。結果顯示治療組堿性磷酸酶、轉氨酶和IgM明顯降低，而血清膽紅素和白蛋白值無顯著變化，約50%左右的患者血漿肌酐濃度及血壓明顯升高。其他作者對少數原發性膽汁性肝硬化患者給予環孢素A治療，隨訪一年結果顯示，37%的患者堿性磷酸酶減低，43%患者 g -谷氨酰移換酶水平降低，但未見明顯組織學改善。這些臨床試驗表明，環孢素A雖有一定療效，但有一定不良反應，尤其對腎臟毒性較大，應慎重應用。

 

5 ．苯丁酸氮芥（瘤可寧， Chlorambucil ） ：該藥為烷基化物，對一些免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、膜性腎小球腎炎有效。在一份非盲性對照研究中， 24 例 PBC 隨機分為兩組，一組 13 例接受苯丁酸氮芥，劑量初為 10mg/d ，連用 10 天后按外周血細胞計數調正劑量，要求白細胞不低于治療前的 50% 。維持量 0.5 ～ 4mg/d 。平均觀察期 4.1 年（ 2 ～ 6 年）。治療組血清膽紅素、轉氨酶和白蛋白保持穩定或改善，而在未治療組則惡化。治療組肝內炎癥程度也改善，但纖維化和組織學分期與未治療組無異。有 4 例因骨髓抑制而被迫停藥。治療組并發病毒或細菌感染者較多，但在統計學上與未治療組之間差異不具顯著性。雖然該項研究未顯示苯丁酸氮芥對本病有確實的療效，但治療組中進展型病例所占比例高于未治療組，這在評價該藥療效時應予以考慮。

 

6 ．甲氨蝶呤（ Methotrexate ） ：早期研究報告 PBC 患者口服該藥（每周 15mg ）后癥狀改善。但屬非隨機性研究。該藥在多達 15% 的 PBC 患者引發肺毒性，而且有報道在牛皮癬患者應用該藥可引發肝硬化，這些均使該藥治療本病的價值黯然失色。

    綜上所述，除了熊去氧膽酸，其他藥物或者因為效果不確切，或者因為不良反應大（ 表 5 ），目前臨床上僅作為試驗性治療或熊去氧膽酸療效不佳的替代治療。

表 5 原發性膽汁性肝硬化的特殊治療

青霉胺、馬洛替酯、秋水仙堿等，均曾應用于治療原發性膽汁性肝硬化，有的顯示對肝纖維化有阻抑作用。但進一步研究未能證明這些藥物有肯定療效。應用中藥“活血化瘀”有可能阻抑肝纖維化發展。雖然迄今尚無中藥治療本病的報告，但按中醫的“血瘀”理論，應用“活血化瘀”中藥為主的各種方劑，可能會使本病得以改善。

1 ．瘙癢： 治療瘙癢的措施主要旨在消除體內潴留的膽汁酸和拮抗鴉片受體活性 （表 -6 ） 。

（ 1 ）消膽胺（ Cholestyramine ）： : 這是控制瘙癢最有效的藥物。它能在小腸內結合膽汁酸使之從大便排除，且能刺激肝內膽鹽合成，因而具有利膽作用。在有完整膽囊的患者，該藥應餐前服用，因為進餐能刺激膽囊內膽汁排入腸內。由于一夜空腹后膽囊內儲存的膽汁最多，因此應將一天劑量的大部分在早餐前服用。應告知患者該藥的作用不會立即出現，即使短期內無效，仍應堅持服用。該藥對疾病本身無明顯作用。長期使用消膽胺可引起維也維生素 D 和鈣吸收不良，應予以額外補充。消膽胺的劑量因人而異，臨床醫師需根據患者瘙癢減輕和不良反應（腹脹、腹瀉、便泌）的情況而予以調正。

（ 2 ）苯巴比妥： 每日 2 ～ 4mg/kg 在某些患者可控制瘙癢。個別患者應用小劑量也有效。可睡前一次服用。

表 -6 原發性膽汁性肝硬化瘙癢的治療

（ 3 ）利福平（ Rifampin ）： 有人報道給 6 例患者應用利福平治療，內 5 例瘙癢明顯減輕。一份隨機、雙盲、安慰劑對照的研究顯示， 9 例應用利福平治療的患者瘙癢均明顯緩解。另一組 5 例慢性膽汁淤積性肝病患者應用利福平冶療，共 6 周，瘙癢明顯改善，維持治療 6 個月仍有效。該藥的作用機制可能與肝內氧化微粒體藥物代謝系統受誘導有關。

（ 4 ）鴉片拮抗劑： 基于鴉片受體系統活性增加與瘙癢發生有關，臨床上應用鴉片受體拮抗劑治療瘙癢。納絡酮（ Naloxone ）是一種竟爭性 m ， d ，和 k 鴉片受體拮抗劑。有報道給予一例本病患者皮下注射納絡酮 0.8mg 后，瘙癢減輕，而皮下注射生理鹽水無效。隨后，在 20 例慢性膽汁淤積肝病伴瘙癢的患者作了雙盲、安慰劑對照研究，比較了納絡酮 2mg 和生理鹽水靜脈注射的效果。 11 例在給予納絡酮后瘙癢緩解，無安慰劑效應，其余 9 例有安慰劑效應而對納絡酮無明顯反應。納絡酮口服后生物利用度甚低，必須經胃腸外途徑給藥，且靜脈輸注時劑量必須達每分鐘 0.2 m g/kg 才有效。 Nalmefene 是一種口服鴉片受體拮抗劑， 9 例患者口服該藥后瘙癢迅速緩解，且在服藥的 6 個月內一直保持療效。

（ 5 ）其他： 熊去氧膽酸、紫外線光療、血漿除去法等均有緩解瘙癢之效。肝移植為根本性治療措施（見后述）

2 ．骨營養不良 （ Hepatic osteodystrophy ）： 某些一般療法對于預防骨質軟化有效，例如讓患者暴露于陽光下每天 10 ～ 20min ；食物中輔充維生素 D （ 4000iu/d ）；補充鈣劑。為使維生素 D 和鈣充分吸收，不應與消膽胺同時口服 。

    對于本病時骨質軟化，口服或胃腸外應用維生素 D 3 衍生物，如 25- （ OH ） D 3 、 1 ， 25- （ OH ） 2 D 3 或 1 a - （ OH ） D 3 ，往往比應用維生素 D 2 的的衍生物更為有效。在癥狀性骨質軟化病例，應給中鏈三醯甘油，可使脂肪瀉減輕，骨痛緩解。

    對于本病時骨質疏松的治療，包括適當的鍛煉和補充鈣劑。降鈣素（ Calcitonin ）能抑制骨吸收，但對骨質疏松無效。氟化鈉（ Sodium fluoride ）能增加骨密度和骨形成，在少數患者顯示有改善骨質疏松的作用。但該藥胃腸反應較大。

    雌激素可用于絕經期骨質疏松患者，在小系列病例證明有效。但該藥可誘發膽汁淤積，應用時應慎重。

   二磷酸鹽（ Bisphosphonates ），如 Alendronate 和 Etidronate 常使用于絕經期骨質疏松，可能也對 PBC 患者有益，值得試用。

 

3 ．高脂血癥和黃色瘤 ： 可應用低膽固醇或高不飽和脂肪的飲食，但不一定能降低血脂。消膽胺治療在初期可能會降低膽固醇，但療效不持久。祛脂乙酯（ Clofibrate ）在本病時禁忌使用，因為該藥可反常地升高膽固醇水平，加劇黃色瘤，促進膽石生成。帕伐他丁（ Pravastatin ）為 3- 羥 -3 甲基戊二醛輔酶 A 還原酶抑制劑，能抑制膽固醇合成，減少膽汁酸生成，治療后血清膽固醇明顯下降，黃疸、瘙癢、黃色瘤等明顯改善。常用量 10 mg ，早晚各 1 次口服，可連用 3 年以上，無明顯不良反應。在某些伴有黃色瘤性神經病變的患者，作血漿交換或血漿除去術可能有一定療效。

 

4 ．脂溶性維生素缺乏 ： 對于本病時維生素 A 、 D 或 E 缺乏，應根據病情和實驗室檢查，及時予以補充。但在維生素 E 缺乏性神經性病變時，即使胃腸外補充維生素 E ，也不一定能使病變逆轉。

 

5 ．脂腸瀉 ： 應針對不同的原因，采取不同的治療。對膽汁酸不足引起者，可用中鏈中性脂肪代替食物中長鏈中性脂肪，同時減少脂肪攝取量；胰外分泌功能不全者可作胰酶替代治療；乳糜瀉者應接受無麥膠飲食；菌群過度繁殖者給予間斷性抗生素治療。

    肝移植是進展型 PBC 的首選療法。凡血清膽紅素超過 144 m mol/L (8.5mg/d) ，有失代償性肝病證據，如食管靜脈曲張出血，硬化劑或套扎治療無效，或頑固性腹水和肝性腦病患者，均應考慮予以肝移植治療。對有嚴重疲勞或瘙癢或骨質疏松者，也可考慮此項手術。肝移植后予后甚好，據某中心報告，術后 1 年生存率達 90% ， 3 ～ 5 年生存率 60% ～ 70% ，而且生活質量良好。有報告術后復發率達 15% ，但僅見于多年以后。

　　未治療的 PBC 患者可持續 15 － 20 年而無進展。有癥狀者的病程進展似乎比無癥狀者為快。大多數病例在經歷了幾年的無癥狀期后出現癥狀。

    臨床上，發展了一些公式以判斷本病的預后，其中以 Mayo Clinic 公式最為實用。在該公式中，預測指標包括年（ Age ）、總膽紅素（ TB ）、血清白蛋白（ SA ）、凝血酶原時間（ PT ）和水腫積分。代入下列公式計算 R 值：

    R=0.871 log e (SB,mg/dl) － 2.53 log e (SA,g/dl)+0.039(Age, 年 ) ＋ 2.38log e (PT,S) ＋ 0.859 水腫積分

    R 值愈高，則生存率愈低，例如 5 年生存率在 R ＝ 4.5 者為 85% 左右， R ＝ 5.9 者約 55% ， R ＝ 6.9 者僅 25% 。

    熊去氧膽酸是目前公認的有效而安全的治療藥物，能改善疾病經過，如能在早期應用，可減少發展為肝硬化期的機會。進展型病例的首選治療是肝移植，術后予后良好。