乙肝研究領域還存在諸多亟待解決的問題。由于西方國家乙肝流行率低，而亞太地區、尤其是我國的乙肝流行率仍維持在較高的水平。因此，只能依靠亞太地區的科研工作者來解決這些問題，具體說來包括以下7大問題。

　　1 兒童慢性乙肝的治療策略是什么？治療的應答情況如何？

　　由于藥品注冊的原因，現有已上市治療慢性乙肝的抗病毒藥物，多數未被批準用于治療兒童乙肝患者。因此，針對兒童慢性乙肝的治療藥物較為欠缺，特別是在我國。原因在于，目前批準治療慢性乙肝的藥物大多尚未完成在兒童受試者中的臨床研究，因此無法提供可靠的循證醫學證據。

　　2 如何利用無創肝纖維化評估手段（血清或生物物理手段）評估肝病的嚴重程度？以及如何用其對經治患者或未經治療的人群進行長期的跟蹤隨訪？

　　評估肝纖維化程度對選擇抗病毒治療的人群以及評估抗病毒療效都非常關鍵。

　　肝活檢因其有創性而限制了臨床應用。無創肝纖維化評估手段，特別是Fibroscan對嚴重肝纖維化的判斷有很好的評估效能，但目前還沒有無創肝纖維化評估手段在抗病毒治療過程中的動態變化研究。

　　我們在國家科技重大專項的支持下，開展了抗病毒治療過程中肝活檢與無創肝纖維化（包括血清學指標和Fibroscan）的動態變化臨床研究，相信該研究將促進這一領域的發展并提供重要的數據支持。

　　3 HBsAg定量在疾病自然史、療效預測和個體化治療方面有何價值？

　　近年來，HBsAg定量檢測受到廣泛關注，并已有一些關于其在疾病自然史、干擾素治療療效預測方面的研究報告，也開始了HBsAg定量檢測在個體化治療方面的探索，但仍需要更多的臨床研究，尤其是更高等級的循證醫學證據來驗證其臨床應用價值。

　　中國臺灣研究顯示，對于HBV載量較低（<2000 IU/ml）的患者，HBsAg水平有助于預測疾病進展風險。

　　長期隨訪研究發現，HBsAg<100 IU/ml患者發生HBsAg清除的機會將大幅增加，但這些研究結果還有待進一步證實。

　　長效干擾素治療乙肝的隊列回顧性分析顯示，在干擾素治療12周或24周時，HBsAg水平能夠預測患者停藥后的持久應答情況。

　　2009年我們啟動的一項隨機、對照臨床研究，通過監測Peg-IFN α-2a治療24周時的HBsAg水平來調整治療方案，以便探索個體化治療策略。該研究的治療和隨訪仍在進行中，預計2013年下半年報告最終研究結果。

　　4 如何通過聯合治療提高治療應答率？何為最佳的聯合治療方案？

　　近年來，學術界對干擾素聯合核苷（酸）類藥物的討論一直沒有停止過。2005年，Peg-IFN α-2a聯合拉米夫定的隨機、對照研究證實，聯合治療可以增加治療過程中的病毒抑制，但不能提高持久應答率。后續有關干擾素聯合其他核苷（酸）類藥物的臨床研究，都未能提供足夠的證據證明聯合治療可以帶來更多獲益。盡管如此，聯合治療問題仍是被熱議的話題。

　　有關兩種核苷（酸）類藥物聯合治療慢性乙肝的問題，已有足夠的證據表明，不具備交叉耐藥的兩種藥物聯用，可增強抗病毒效果，并降低耐藥發生率。

　　我們近期組織完成的EFFORT研究，為此提供了很好的循證醫學證據。這項隨機對照研究證實，對于經24周替比夫定治療未獲早期病毒學應答的患者，聯用阿德福韋酯可顯著增強病毒抑制，并可顯著降低耐藥發生率。

　　5 何為核苷（酸）類藥物的停藥標準？如何優化指標以降低停藥后復發率？

　　目前乙肝治療指南已對核苷（酸）類藥物的停藥標準給予了推薦意見，但還相對缺乏有關停藥后復發的資料。

　　初步研究數據顯示，按照現有標準實現停藥的患者，在停藥后1年內出現病毒學反彈的患者比例將近80%，出現生化學反彈的患者比例約為30%。

　　如何實現更為安全的停藥以及如何降低停藥后復發率，還需要通過更多的探索來優化現有的停藥標準。

　　6 將來是否會出現新的針對其他靶點的抗乙肝病毒藥物？

　　近十年來，乙肝抗病毒治療領域已取得重要進展。

　　目前市場上已有抗病毒藥物包括普通干擾素、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋。歐洲和美國乙肝治療指南推薦替諾福韋酯作為治療慢性乙肝的一線用藥，目前已廣泛用于臨床。

　　我國已完成替諾福韋酯Ⅲ期注冊臨床研究結果分析，希望藥審部門盡快批準這一強效、低耐藥的抗病毒藥物用于慢性乙肝治療！特別是在我國，存在大量對核苷（酸）類藥物耐藥和應答不佳的患者，因而亟需替諾福韋酯的盡早上市。

　　除了干擾素屬于免疫調節劑外，其他藥物所針對的靶點都是HBV聚合酶。未來5~10年，治療慢性乙肝的新藥研發工作仍有可能進展緩慢，這一點與丙肝治療領域形成了鮮明對比——目前，用于治療丙肝的小分子藥物，已在國外上市的有2種，處于研發階段的藥物種類達幾十種之多。

　　從未來發展趨勢看，近期剛剛發現的HBV肝細胞受體，將對未來藥物研發產生重要影響。國內已經準備啟動針對HBV核心蛋白合成抑制劑的臨床研究。

　　7 宿主基因組學與乙肝有何關系？如何利用這種相關性來更好地治療乙肝？

　　宿主基因組學研究與丙肝治療及疾病預后的關系已得到眾多研究的證實；而有關宿主基因組學與乙肝的相關性問題，還尚未得以闡明。

　　目前已有大量正在進行的相關研究，例如香港和荷蘭進行的合作研究，發現了與長效干擾素治療應答相關的單核苷酸多態性（SNP）位點；意大利研究者發現了與HBsAg消失相關的SNP位點。這些研究結果還需要更多、更大樣本量的研究加以證實。

　　相信未來可以實現基于宿主基因組學的個體化治療目標。

　　（來源：中國醫學論壇報）

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