藥物性肝損傷的診斷與治療

   導(dǎo)讀：在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷，亦稱藥物性肝病，臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。

　　在我國肝病中，藥物性肝損傷的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），發(fā)生率較高，但由于臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診。

　　藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的診斷是以間接證據(jù)為基礎(chǔ)，依靠診斷評分系統(tǒng)，其診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此，在臨床上，不同的醫(yī)務(wù)工作者對DILI的認(rèn)識也有所不同。

　　一、藥物性肝損傷的臨床診斷

　　藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)多樣，一般可分為急性和慢性。急性DILI是指第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷；發(fā)病2次以上或肝功能異常持續(xù)半年以上則為慢性DILI。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常有乏力、納差、黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶的升高等表現(xiàn)，血清膽紅素升高和凝血酶時間延長與肝損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。以過敏反應(yīng)為主的DILI還可以伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。以膽汁淤積為主的DILI可表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢和血清堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的增高。由于DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，且無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常容易被誤診為病毒性肝病或肝硬化，若能夠早期識別DILI，停用相應(yīng)肝損傷藥物后，病變常可逆轉(zhuǎn)。

　　20世紀(jì)90年代早期，Danan和Benichou[2]在國際共識性會議上提出了RUCAM評分系統(tǒng)，由于此系統(tǒng)具有較高的可靠性、可重復(fù)性以及特異性，現(xiàn)多數(shù)沿用至今。2004年美國消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）會議上，日本肝病學(xué)者提出了新方案，在Danan方案基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)，其方法是分離外周血單核細(xì)胞，暴露于某種藥物，3H-TdR檢測淋巴細(xì)胞增殖情況，并根據(jù)這一客觀指標(biāo)提出另一臨床量表DDW-J，并認(rèn)為該量表用于日本DILI的患者比RUCAM評分系統(tǒng)有更高的敏感性，但目前尚缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)。

　　為獲得與藥物反應(yīng)特征有關(guān)的臨床標(biāo)識性證據(jù)，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組根據(jù)急性DILI的主要臨床特點(diǎn)，將其診斷線索歸納為：（1）排除肝損傷的其他病因；（2）具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時序特征；（3）肝損傷符合該藥已知的不良反應(yīng)特征。

　　根據(jù)上述臨床線索，則列出3種DILI的關(guān)聯(lián)性評價：

　　（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有與藥物件肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期；②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應(yīng)陽性。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。

　　（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；②停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)；③有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如具備第③項，且具備第①、②項中的任何1項，則認(rèn)為藥物與肝損傷無關(guān)。

　　（3）疑似病例：①用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系，但同時存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；②用藥與發(fā)生肝損傷的時序關(guān)系評價沒有達(dá)到相關(guān)性評價的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或臨床證據(jù)。對于疑似病例，應(yīng)采用國際共識意見的RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評估。

　　二、DILI的發(fā)病機(jī)制及藥物治療

　　藥物導(dǎo)致的肝損傷機(jī)制目前尚未完全闡明，目前認(rèn)為與細(xì)胞色素P450酶（CYP450）代謝激活、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、自身免疫激活、膽汁淤積和膽小管損傷等機(jī)制有關(guān)。

　　藥物性肝病的治療原則首先應(yīng)立即停用肝損傷藥物，且應(yīng)盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用于致病藥物相同或相似的藥物。對于停用肝損傷藥物的時機(jī)，目前尚存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為在肝酶譜水平升高，AST或ALT > 3 ×正常值上限（ULN）或堿性磷酸酶> 1.5 × ULN），同時伴有膽紅素水平升高（> 3 × ULN），可能意味著嚴(yán)重的肝損傷并且應(yīng)立即停止使用可疑致病藥物。根據(jù)上述意見，F(xiàn)DA提出：當(dāng)ALT > 8 × ULN，或ALT > 5 × ULN持續(xù)2周，或ALT > 3 × ULN同時伴有血清膽紅素> 2 × ULN，PT-INR > 1.5 × ULN，或者出現(xiàn)肝損傷癥狀時意味著有嚴(yán)重的肝臟毒性，建議立即停止使用肝損傷藥物。而對于誤食、誤服大量致肝損傷藥物的患者，6h內(nèi)可通過洗胃、導(dǎo)瀉、吸附等手段清除胃腸道殘留的藥物；也可通過利尿、血液透析等方法促進(jìn)藥物的排泄和清除。以下就結(jié)合DILI的發(fā)病機(jī)制簡要談?wù)勗摬〉闹委煵呗浴?

　　肝細(xì)胞膜損傷與穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的藥物治療：以CCl4導(dǎo)致的藥物性肝損傷為例，CCl4代謝過程中可形成具有高反應(yīng)性的自由基CCl3+和CCl3+O。這些氧自由基能引起多不飽和脂肪酸過氧化及肝細(xì)胞膜破裂，使Ca2+跨膜內(nèi)流增加。細(xì)胞內(nèi)大量涌入的Ca2+聚集于線粒體內(nèi)，造成線粒體膜電勢喪失，呼吸鏈功能障礙，電子傳遞鏈電子外漏增加，促進(jìn)了氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體膜上的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，引起線粒體跨膜電位的喪失，最終導(dǎo)致線粒體腫脹、破裂，并由此激活細(xì)胞凋亡通路導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。由此可見，DILI的細(xì)胞膜損傷機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞密切相關(guān)。

　　針對DILI中細(xì)胞膜損傷機(jī)制的治療藥物，目前主要有多烯磷脂酰膽堿（PPC）。該藥是從大豆中提取的一種磷脂，其主要活性成分為二亞酰磷脂酰膽堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂相同。在藥物代謝過程中，由于藥物毒性代謝產(chǎn)物及氧自由基可破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并由此誘發(fā)線粒體膜通透性改變以及細(xì)胞凋亡。因此，在藥物性肝損傷時，PPC可進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，以維護(hù)肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)的流動性和穩(wěn)定性，改善線粒體膜的等電位和通透性，減少因線粒體跨膜電位下降而導(dǎo)致CYP從線粒體溢出到細(xì)胞質(zhì)，以降低caspase-3活性并上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)抗肝細(xì)胞凋亡作用。

　　此外，PPC還可增強(qiáng)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶的活性，以減弱肝臟的氧化應(yīng)激；另外PPC所提供的不飽和長鏈磷脂酰膽堿可節(jié)省機(jī)體對S-腺苷蛋氨酸的消耗，從而恢復(fù)S-腺苷蛋氨酸使谷胱甘肽得到補(bǔ)充，也達(dá)到了減輕肝臟氧化應(yīng)激的作用。由此可見，PPC具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用，并通過穩(wěn)定細(xì)胞膜達(dá)到抗氧化應(yīng)激、抑制肝細(xì)胞凋亡及肝組織炎癥等作用，因此被《急性藥物性肝損傷診治建議》推薦為首選的抗肝細(xì)胞損害的保肝藥物。

　　2. 氧化應(yīng)激與抗氧化還原反應(yīng)的藥物治療：藥物在代謝過程中可產(chǎn)生自由基、親電子基、氧基等有害活性物質(zhì)，可通過與還原性谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而解毒，并不產(chǎn)生肝臟損害。但是，當(dāng)上述有毒活性物質(zhì)超過了肝內(nèi)GSH的代償水平，即可發(fā)生肝細(xì)胞壞死。有研究結(jié)果顯示，在藥物性肝損傷時，外源性補(bǔ)充GSH可以減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕在藥物代謝過程中產(chǎn)生的活性氧對腫瘤壞死因子α的誘導(dǎo)表達(dá)、降低Bax、Caspase-3蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bel、核因子-κB、P65的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞的凋亡，減輕藥物對肝細(xì)胞的損害。還原型谷胱甘肽的用量是600～1200 mg，靜脈給藥。不良反應(yīng)少見，偶可見惡心、嘔吐、頭痛及皮疹發(fā)生，停藥后不良反應(yīng)消失。對乙酰氨基酚對肝臟的損傷與該藥的毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰苯丙琨亞胺有關(guān)。N-乙酰苯丙醌亞胺可通過耗竭肝細(xì)胞內(nèi)的GSH，導(dǎo)致肝組織內(nèi)氧化與抗氧化平衡的破壞，肝細(xì)胞壞死。N-乙酰半胱氨酸是一種小分子物質(zhì)，可特異性應(yīng)用于對乙酰胺基酚引起肝功能衰竭的治療。N-乙酰半胱氨酸在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后經(jīng)脫去乙酰基形成GSH的前體，促進(jìn)GSH的合成，提高組織細(xì)胞內(nèi)的GSH的水平，從而增強(qiáng)機(jī)體抗自由基及抗藥物、毒物損傷的能力，同時阻斷各種氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。

　　此外，N-乙酰半胱氨酸在體內(nèi)還可作為一氧化氮分子的載體，促進(jìn)微循環(huán)血管擴(kuò)張，有效增加血液對氧的輸送和釋放，糾正組織細(xì)胞缺氧，降低多器官功能不全的發(fā)生。

　　3. CYP450代謝激活致細(xì)胞凋亡機(jī)制與抑制凋亡的藥物治療：CYP450是參與藥物代謝的主要酶系。DILI的發(fā)生與肝組織內(nèi)CYP450的活性水平密切相關(guān)。藥物在經(jīng)過CYP450代謝的過程中可產(chǎn)生自由基、氧基、親電子基等親電子物質(zhì)。上述親電子物質(zhì)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的巰基結(jié)合，打破細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

　　此外，藥物在經(jīng)過CYP450代謝過程中產(chǎn)生的中間代謝物可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，形成抗原，引起自身免疫性肝損傷。而甘草甜素制劑在DILI中可通過抑制CYP450，達(dá)到抑制肝細(xì)胞凋亡，減輕肝細(xì)胞損害的作用。

　　研究結(jié)果顯示，甘草酸類藥物既能抑制增毒的CYP同工酶活性，減少毒性藥物和致癌物的代謝活化，又能顯著誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶活性，增加毒性藥物與II相酶的結(jié)合，加快體內(nèi)毒性藥物和致癌物的排出，減少其對肝細(xì)胞的損害。

　　在藥物性肝損傷中，甘草酸類藥物可以抑制CYP450的表達(dá)及阻斷CYP2E1、CYP1A1對前體毒性藥物的活化，減少毒性產(chǎn)物的生成。此外，甘草酸類藥物還具有類固醇樣抗炎作用，阻礙可的松與醛固酮的滅活，通過競爭類固醇代謝酶△4-5β-還原酶，下調(diào)白三烯等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)。由此可見，甘草甜素還通過抗氧化作用、保護(hù)溶酶體及線粒體膜、選擇性增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和活性，實(shí)現(xiàn)對抗藥物的肝損傷作用。

　　4. 膽小管損傷致膽汁淤積與利膽保肝的藥物治療：藥物在CYP450等藥酶的作用下產(chǎn)生的部分代謝產(chǎn)物可與載體蛋白或核酸結(jié)合，形成抗原，通過激發(fā)自身免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶和毛細(xì)膽管膜的Mg2+-ATP酶的活性下降，毛細(xì)膽管周圍的肌動蛋白纖維受損，影響肝細(xì)胞膜的通透性和毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸排泄障礙，損傷肝臟。

　　有研究結(jié)果顯示，用S-腺苷蛋氨酸對CCl4所致的肝纖維化小鼠模型進(jìn)行干預(yù)治療，其結(jié)果提示未治療組的GSH水平顯著低于治療組，CCl4所致的肝纖維化小鼠經(jīng)S-腺苷蛋氨酸的治療后，其GSH水平可恢復(fù)至正常。S-腺苷蛋氨酸在DILI中具有減輕肝內(nèi)膽汁淤積的作用，其作用機(jī)制如下：（1）轉(zhuǎn)甲基作用：S-腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)甲基作用，促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂的合成，增加Na+-K+-ATP酶的活性，以達(dá)到恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性和改善肝細(xì)胞膜骨架的目的，增加膽汁的流動性和排泄；（2）通過恢復(fù)丙氨化作用，促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖和再生；（3）增強(qiáng)轉(zhuǎn)硫基作用，減少對GSH的耗竭，達(dá)到抗氧化還原反應(yīng)、解毒保肝的作用。

　　人體內(nèi)源性膽汁酸以疏水性膽汁酸為主，當(dāng)膽汁酸排泄障礙發(fā)生后，疏水性膽汁酸與脂質(zhì)高度親和，溶解破壞細(xì)胞膜和線粒體膜結(jié)構(gòu)，致使細(xì)胞凋亡或死亡，加重肝臟損傷。熊去氧膽酸是人體內(nèi)源性親水性膽汁酸，可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的代謝，并抑制其重吸收，取代疏水性膽汁酸成為總膽汁酸的主要成分，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用。

　　糖皮質(zhì)激素在DILI，尤其是藥物所致肝衰竭中的治療作用是值得肯定的。但關(guān)于糖皮質(zhì)激素在肝衰竭中的治療時機(jī)及治療療程目前仍有爭論。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的推薦使用方法為先使用琥珀酸氫化可的松200～300 mg/d，靜脈滴注，持續(xù)1～2周，再過渡為口服強(qiáng)的松龍。而有報道指出早期糖皮質(zhì)激素（出現(xiàn)肝衰竭癥狀的10 d以內(nèi)）可能是防止病情惡化的治療方案，其原因可能與肝細(xì)胞大面積壞死有關(guān)，而延遲10 d以上時給予糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)已經(jīng)無效。

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