阿德福韋在乙型肝炎中的應(yīng)用現(xiàn)狀

  乙型肝炎病毒(HBV)不僅可形成急、慢性病毒性肝炎，而且與肝纖維化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān).目前對(duì)慢性乙型肝炎有兩種基本的治療方法，一種是免疫激活治療如干擾素，另一種是抑制病毒復(fù)制如核苷類似物.阿德福韋作為一種新的抗HBV感染的核苷酸類似物已經(jīng)于2002-09經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，目前在我國(guó)正在進(jìn)行3期臨床實(shí)驗(yàn).本文就阿德福韋的研究現(xiàn)狀及臨床觀察作一綜述.

1  阿德福韋的基本特性
阿德福韋(9-[2-phosphonylmethoxyethyl]adenine ，PMEA)為5''脫氧一磷酸腺(5''dAMP）類似物.由于他的磷酸酯基帶負(fù)電荷，致使阿德福韋口服后在腸內(nèi)吸收不佳.新開發(fā)的阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV）為嘌呤類衍生物，是一類新型的開鏈核苷酸.ADV是阿德福韋的雙酯形式[1]，為阿德福韋的前體藥物.他屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，其化學(xué)名是:9-[-2<雙·[三甲基乙酰氧]甲氧基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式為 C20H32N5O8P，分子量501.48.經(jīng)口服后前藥部分迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋進(jìn)入門靜脈和全身循環(huán)，不需要磷酸化即有抗病毒作用.ADV在幾種動(dòng)物中具有較好的吸收，包括人、非人類靈長(zhǎng)類、狗和鼠[1].ADV顯著的提高了阿德福韋的口服生物利用度.一些證據(jù)表明了阿德福韋酯活性的提高歸因于細(xì)胞攝取和脂類前體藥物代謝的提高，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)阿德福韋的高濃度[2].

2  阿德福韋的功能 
臨床前抗病毒研究表明，阿德福韋在體外和體內(nèi)對(duì)乙肝病毒(HBV)，鴨乙肝病毒(DHBV)，美洲旱獺肝炎病毒(WHV)，以及對(duì)拉米夫定及其他抗HBV藥物出現(xiàn)耐受變異株的乙肝病毒均有很強(qiáng)的抗病毒活性，對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒，人類免疫缺陷病毒(HIV)以及皰疹病毒也有很強(qiáng)的抗病毒活性[3].另有報(bào)道證實(shí)了阿德福韋具有免疫調(diào)節(jié)的作用，還可刺激干擾素a的產(chǎn)量和自然殺傷細(xì)胞活動(dòng)[4].使用阿德福韋酯患者的大部分可降低壞死性炎癥和纖維化活動(dòng)[5].有人報(bào)道核苷類似物如拉米夫定或泛昔洛韋，在轉(zhuǎn)化成有活性形式的三磷酸鹽之前，需依賴于細(xì)胞型或細(xì)胞特異的核酸激酶，在細(xì)胞內(nèi)先轉(zhuǎn)化成單磷酸鹽的形式.而ADV本身含有單磷酸鹽基團(tuán)，較之更易轉(zhuǎn)化，所以與其他核苷類似物比較，阿德福韋可能對(duì)更多的細(xì)胞種類有抗病毒的活性.

3  阿德福韋對(duì)乙型肝炎病毒的作用
體外實(shí)驗(yàn)表明阿德福韋在轉(zhuǎn)染了HBV的人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系是有力的病毒復(fù)制抑制子，阿德福韋的抗肝DNA病毒活動(dòng)在體內(nèi)的鴨模型被證實(shí)，其在治療過程中具有快速持續(xù)的抗病毒反應(yīng)，在停藥后病毒復(fù)制可再次升高[6].
   PMEA以胞飲的方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，不象其他核苷酸類似物那樣需要最初的磷酸化過程[7].在細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶的作用下PMEA經(jīng)過兩步磷酸化形成活性形式二磷酸鹽PMEApp[8-9]，另有研究發(fā)現(xiàn)5-磷酸核糖焦磷激酸合成酶(PRPP)也能直接使核苷酸磷酸鹽類似物轉(zhuǎn)化為其二磷酸衍生物[10].PMEApp通過與HBV DNA多聚酶競(jìng)爭(zhēng)而整合入DNA鏈，導(dǎo)致DAN鏈的中止而最終抑制了HBV cccDNA的復(fù)制[11].PMEApp的活動(dòng)在靜息的T細(xì)胞和單核/巨嗜細(xì)胞中存在.而且雖然cccDNA擴(kuò)增被阿德福韋抑制，但是cccDNA 不被抗病毒治療所清除[6].一旦停止抗HBV治療后，cccDNA可以作為復(fù)制模板重新復(fù)制HBV，因此不僅是慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)的主要原因，也是HBV持續(xù)在體內(nèi)復(fù)制的主要根源.
   Marcellin et al研究表明乙型肝炎患者和安慰劑比較，用阿德福韋酯治療48 wk后，導(dǎo)致了顯著的組織學(xué)改善，降低了血清的 HBVDNA水平，使得轉(zhuǎn)氨酶水平正常化及表面抗原轉(zhuǎn)化[12].國(guó)外III期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明了10 mg劑量是有效的，1 a的血清轉(zhuǎn)化率大約為12%[13].而且Dando et al報(bào)道了10 mg/d可顯著的改善HBeAg陽(yáng)性或陰性的患者組織學(xué)，生物化學(xué)和病毒學(xué)結(jié)果.臨床實(shí)驗(yàn)觀察表明阿德福韋酯接受者的肝臟組織學(xué)改善大約是安慰劑組的兩倍[14].PMEA可降低病毒蛋白及膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞DNA載量[15]，并且可使野生型HBV DNA的單鏈顯著減少[3].

4  阿德福韋對(duì)拉米夫定耐藥的治療
拉米夫定在細(xì)胞內(nèi)磷酸化通過細(xì)胞激酶可產(chǎn)生拉米夫定三磷酸鹽，一個(gè)dCTP類似物.他通過與dCTP競(jìng)爭(zhēng)而抑制病毒DNA多聚酶的功能而發(fā)揮抗HBV的功能[2].然而HBV對(duì)拉米夫定的耐藥發(fā)生率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)治療6、12和18 mo時(shí)耐藥發(fā)生率分別為0%、30%和66%.阿德福韋作為強(qiáng)有力的HBV DVA復(fù)制抑制劑，其有效率同拉米夫定接近.但阿德福韋具有的顯著優(yōu)點(diǎn)是對(duì)拉米夫定應(yīng)用后出現(xiàn)的YMDD變異株(包括YVDD和YIDD變異)病毒有很強(qiáng)的抑制作用，強(qiáng)度不低于對(duì)野生株的作用.因此，阿德福韋既可用于對(duì)拉米夫定耐藥的患者，也可以用于對(duì)拉米夫定不敏感的患者，而且阿德福韋10 mg/d沒有相關(guān)毒副作用的報(bào)道.
   Delmas et al研究表明了阿德福韋對(duì)拉米夫定所致的變異均有活性[16].HBV DNA多聚酶的變異其對(duì)拉米夫定的三磷酸鹽是抵制的，但仍舊對(duì)二磷酸鹽PMEA敏感[16].Barcena et al觀察6例慢性HBV和HBV拉米夫定抵制株的患者使用阿德福韋酯，所有的患者病毒血癥均下降，其中4個(gè)患者從治療開始到治療后10 mo PCR結(jié)果顯示血清HBV DNA呈陰性.在使用ADV12 mo后沒有出現(xiàn)對(duì)他的抵制.所有患者的轉(zhuǎn)氨酶水平下降，同時(shí)5個(gè)患者的轉(zhuǎn)氨酶水平正常.數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了阿德福韋治療對(duì)HBV抵制株是有效的[17].阿德福韋可顯著的降低拉米夫定抵制變異病毒株DNA的產(chǎn)量.然而，即使阿德福韋有效抑制拉米夫定抵制的HBV病毒株，抑制野生型病毒復(fù)制的劑量仍不足以完全抑制拉米夫定抵制變異株，表明了這個(gè)藥物的高劑量對(duì)病毒復(fù)制的完全抑制是必需的，同時(shí)實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了拉米夫定抵制株的相關(guān)變異導(dǎo)致了對(duì)阿德福韋的靈敏度有小的降低[3].Dando et al研究表明了慢性HBV感染對(duì)拉米夫定抵制的病毒株的患者，轉(zhuǎn)為使用或增加使用阿德福韋酯在降低血清HBV DNA水平要比單獨(dú)使用拉米夫定更加有效[14].一項(xiàng)臨床研究表明L526M 的變異導(dǎo)致了對(duì)YMDD變異的部分抵制，YMDD變異M550I 和L526M M550V使對(duì)拉米夫定顯示出高水平抵制，然而阿德福韋是抵制這些變異的有效因子[2].

5  阿德福韋對(duì)肝移植的治療
國(guó)外報(bào)道慢性乙型肝炎肝移植的患者，在移植前后服用ADV，可以明顯降低HBV DNA，改善肝功能及凝血酶原時(shí)間，生存率提高，副反應(yīng)發(fā)生率較低.Perrillo et al對(duì)5例耐拉米夫定的慢性乙肝患者(其中4例為肝移植后患者）作了阿地福韋療效追蹤研究，這些患者都有HBV DNA多聚酶基因單位點(diǎn)或多位點(diǎn)的變異，并都有肝功能異常表現(xiàn).經(jīng)阿地福韋5-30 mg/d治療，4例患者HBV DNA水平明顯下降(下降2-4l g）.1例經(jīng)與乙肝免疫球蛋白(HBIg）聯(lián)用治療并接受再次肝移植后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(定量PCR）.且有報(bào)道伴隨HBV DNA水平的下降，血清ALT水平亦隨之下降.一項(xiàng)對(duì)207例拉米夫定耐藥的肝移植患者的研究顯示，其耐藥性96%為YMDD 變異所致，這些患者接受了每日ADV 10 mg、療程72 wk的治療，24 wk、48 wk和72 wk時(shí)檢測(cè)血HBV 載量，與治療前相比分別下降316log10拷貝數(shù)/mL、414log10拷貝數(shù)/mL、417log10拷貝數(shù)/mL.

6  ADV也可引起HBV變異株的出現(xiàn)
Angus et al觀察使用阿德福韋酯治療的患者，開始血清HBV DNA下降2.4log(10)，16 wk轉(zhuǎn)氨酶水平達(dá)到正常.然而在治療的第二年間，血清HBV DNA日益升高，最終達(dá)到了治療前水平.HBV多聚酶變異的新發(fā)展表現(xiàn)為對(duì)阿德福韋酯的抵制.患者對(duì)此后的拉米夫定治療起反應(yīng)，使得轉(zhuǎn)氨酶的水平正常化和HBV DNA水平顯著下降[18].Dando et al臨床觀察使用阿德福韋酯96 wk，有1.6%的患者出現(xiàn)抵制的變異現(xiàn)象[13].這些研究表明了在使用ADV治療HBV引起的感染時(shí)，也可引起相應(yīng)變異株的出現(xiàn).

TAG：肝炎 阿德福韋 肝纖維化 細(xì)胞癌