全球約有1.7億人感染HCV。在歐美，丙型肝炎相關肝硬化患者5年發生肝細胞肝癌的累積風險率為17%。近十年來，慢性丙型肝炎的標準治療方案（Standard of Care，SOC）為24周貨48周療程的PEG-IFN-α聯合鳥嘌呤核苷類似物利巴韋林治療。基因1型，4.5或6型，2或3型HCV感染的患者用SOC治療后的持續病毒學應答（Sustained Virological Response,SVR）分別為42%~52%，65%~85%和76%~82%。患者獲得SVR意味著血清中HCV RNA長期持續清除，往往臨床預后良好。反之，標準治療無應答則意味肝病可能持續發展。

今年來，研究發現一些直接作用的抗病毒藥物（Direct-acting Agent，DAA）能有效治療基因1型慢性丙型肝炎。博賽匹韋（Boceprevir,BOC）和特拉匹韋（Telaprevir,TVR）是在美國和歐洲已批準上市、用于臨床的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。二者的Ⅲ期臨床試驗結果相繼在2010年第61屆美國肝臟病研究協會年會和2011年第21屆亞太肝臟研究協會年會公布。DAA的應用可以使基因1型初治患者和SOC治療失敗的患者獲得更高的SVR。 

    基因1型初治患者的新SOC 
    Boc 
    SPRINT-2 研究是一個隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗，評價BOC每8 h口服800mg聯合PEG-IFN-α2b（1.5µg•kg-1•周-1）和基于體重的利巴韋林（800~1000mg/d）治療基因1型初治丙型肝炎的安全性和有效性。 
    該研究設計為首先予PEG-IFN-α2b聯合利巴韋林（PR）誘導（Lead-in，LI）治療4周，然后隨機分為3組：一組為BOC聯合PEG-IFN-α2b和利巴韋林（BPR）治療24周，如果HCV RNA在8~24周檢測得到，給予額外的PR治療20周（BPR-RGT組）；另外一組為BPR治療44周（BPR44組）；最后一組為安慰劑聯合聯合PEG-IFN-α2b和利巴韋林治療44周（PR48組）。
共有1097例初治患者入組SPRINT-2研究，其中159例患者為黑人。BOC組的SVR優與對照組，BPR44組、BPR-RGT組和PR48組的SVR分別為66%、63%、和37%。非黑人患者BPR44組、BPR-RGT組和PR48組的SVR分別為68%、67%、和40%，而黑人患者各組的SVR為53%、42%、和23%。共有44%的患者在治療8~24周HCV RNA低于檢測的下限，考慮予以縮短療程。 
    在SPRINT-2研究中，BOC耐受性良好，主要不良反應為貧血（49%）和味覺障礙（37%~43%）。12%~16%的患者因藥物不良反應停止治療。由于43%的患者給予促紅細胞生成素，因此只有2%的患者因為貧血而停止治療。 

    TVR 
    ADVANCE研究是一項隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗，評價TVR每8 h口服750mg聯合PEG-IFN-α2a（180 µg/周）和基于體重的利巴韋林（1000~1200 mg/d）治療基因1型初治丙型肝炎的安全性和有效性。 
    共有1095例初治患者入組該研究，分為3組：第一組TVR聯合PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療8周，然后用PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療16周；第二組TVR聯合PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療12周；然后用PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療12周；以上兩組患者如果沒有獲得延長早期病毒學應答（eRVR,在4周和12周HCV RNA低于檢測下限），繼續用PEG-IFN-α2a和利巴韋林聯合治療48周。對照組為標準治療組，即用PEG-IFN-α2a和利巴韋林聯合治療48周。 
    結果顯示，TVR組優于標準治療組。TVR治療12周組、TVR治療8周組和對照組的SVR分別為：75%、69%、和44%。總體而言，TVR治療8周和12周分別有57%和58%的患者獲得eRVR,因此這部分患者的療程縮短至24周。
I    LLUMINATE臨床試驗是旨在評價延長療程是否可以提高ADVANCE臨床試驗的SVR的補充研究。該研究給予基因1型初治患者12周的TVR聯合PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療，獲得eRVR的患者在第20周隨機分為兩組，一組予PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療至24周，而另一組予同樣的藥物治療至48周。如果患者未獲得eRVR，予PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療48周。結果總的SVR為72%，在獲得eRVR的患者中，總療程為24周的SVR并不劣于總療程為48周的SVR，SVR分別為92%和88%（譯者注：差異無統計學意義）。 
    在安全性方面，ADVANCE臨床試驗中TVR的常見不良反應為貧血（該Ⅲ期臨床試驗不允許使用促紅細胞生成素）、瘙癢、皮疹、惡心和腹瀉。皮疹發生十分常見，TVR組的發生率為53%~56%，對照組發生率為41%，有3%~6%的患者發生嚴重的皮疹。 
    ILLUMINATE臨床試驗中觀察到的不良反應類似，主要為貧血（39%）和皮疹（輕中度皮疹發生率為37%，重度皮疹為7%）。皮疹為濕疹性，在停止治療后消失。有7%的患者因為皮疹終止治療，有2%的患者因貧血終止治療，在ILLUMINATE臨床試驗中總共有17%的患者因藥物不良反應停止治療。 

    經治患者的新SOC 
    Boc 
    RESPOND-2研究組入組了403例標準治療失敗的慢性丙型肝炎基因1型患者（其中不包括無應答者，即治療12周時HCV RNA下降<2log IU/mL）。研究先予PEG-IFN-α2b聯合利巴韋林治療4周，然后分3組：第一組予BOC聯合PEG-IFN-α2b和利巴韋林治療32周，如果再治療8周HCV RNA高于檢測下限，再額外予PEG-IFN-α2b聯合利巴韋林治療12周；第二組予BOC聯合PEG-IFN-α2b和利巴韋林治療44周；對照組予PEG-IFN-α2b聯合利巴韋林治療44周。第一組、第二組和對照組的SVR分別為59%、67%和21%。與既往治療相比，BOC在部分應答者和復發者的SVR為40%~52%和69%~75%。 

    TVR 
    REALIZE研究是隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗，入組患者為標準治療失敗的慢性丙型肝炎患者。共有662例復發或部分應答或無應答患者隨機進入48周抗病毒治療：第一組為TVR聯合PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療12周，序貫PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療36周；第二組為PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療誘導治療4周，TVR聯和PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療12周，最后序貫PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療32周；對照組為PEG-IFN-α2a和利巴韋林治療48周。TVR組和對照組的SVR分別為64%~66%和17%。TVR治療在復發者、部分應答者和無應答者的SVR分別為83%~88%，54%~59%和29%~33%。第二組與第一組在病毒學應答、突破或SVR率方面的差異均唔統計學意義。 

    DAA的耐藥問題 

    源自慢性乙肝型肝炎治療和艾滋病治療的經驗提示，應用DAA時可能存在選擇出對DAA敏感度下降的病毒突變株的風險。目前為止，已發現在NS3/4A基因的數個位點變異會產生對BOC或TVR耐藥相關的突變株。病毒基因1a亞型較1b亞型似乎更容易發生對蛋白酶抑制劑類藥物耐藥相關的突變。雖然在DAA單藥治療中常可觀察到藥物耐藥相關突變，但是聯合PEG-IFN-α和利巴韋林可以在多數患者中預防耐藥株的產生。因為耐藥株依然對PEG-IFN-α和利巴韋林敏感。因此，對DAA耐藥的突變株常見于對IFN-α治療無應答的患者。
例如，SPRINT-2臨床試驗顯示，在初始4周治療HCV RNA下降>1 log IU/mL的患者中，BOC的耐藥率為4%，而在初始4周治療HCV RNA下降<1 log IU/mL的患者中，BOC的耐藥率為47%。在ADVANCE臨床試驗中，TVR治療的患者中有5%~10%出現病毒學應答失敗。 

    DAA的聯合治療 

    目前尚未有足夠的數據支持不同類別DAA的聯合治療。核苷或非核苷RNA以來的RNA NS5B聚合酶抑制劑和NS5A蛋白酶抑制劑尚未處于Ⅰ期或Ⅱ臨床試驗。
INFORM-1研究是首個DAA聯合治療研究，評估了蛋白酶抑制劑Danoprevir聯合核苷聚合酶抑制劑RG7128的療效。研究顯示，基因1型患者治療2周，HCV RNA下降3.7log~5.2logIU/mL。 
    另一項4周的DAA聯合治療研究將患者分為三組：第一組為蛋白酶抑制劑GS-9256聯合非核苷聚合酶抑制劑GS-9190；第二組為在第一組的基礎上加用利巴韋林三聯治療；第三組為在第二組的基礎上加用PEG-IFN-α2a四聯治療。三組HCV RNA低于檢測下限的患者比例分別為：7%（1/15）、38%（5/13）和100%（14/14）。 

    總結 
    上述試驗試驗提示，未來在現有的PEG-IFN-α聯合利巴韋林的SOC基礎上再聯合DAA組成新的SOC，可以使更多患者獲得RVR，這意味著更好的療效和更短的療程，能促使患者堅持完成治療。 

    參來來源：鄭建銘，施光峰編譯。《慢性丙型肝炎的新標準治療》。《國際肝病病毒性肝炎主題特刊》。2012年1月第1期

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