派羅欣治療丙肝研究現(xiàn)狀及展望

魏來(lái)
北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)肝病研究所

 

    近年來(lái)，丙肝因可致肝癌而引起學(xué)界的廣泛關(guān)注。以干擾素為基礎(chǔ)的新劑型藥物的研究為抗丙肝 (HCV)治療帶來(lái)了希望,但尚需進(jìn)一步臨床研究加以證實(shí)。同時(shí),為了改善無(wú)應(yīng)答,提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR),干擾素治療個(gè)體化的趨勢(shì)也更加明顯。

    干擾素為主的治療個(gè)體化，大劑量誘導(dǎo)治療可提高HCV基因1型感染患者應(yīng)答率
    一項(xiàng)多中心隨機(jī)開放試驗(yàn)將845例HCV基因1型感染的初治慢性丙肝患者隨機(jī)分為2組,第1組的治療方案為24周聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a，派羅欣),360 μg/周并聯(lián)合利巴韋林(RBV),隨后給予24周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并聯(lián)合RBV,另一組給予48周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并聯(lián)合RBV治療。HCV RNA檢測(cè)顯示,在治療4、8、12周后,大劑量組HCV RNA降至15 IU/ml以下的患者分別為35%、61%和74%,常規(guī)劑量組則分別為26%、49%和60%,兩組之間差異有顯著性。

    對(duì)HCV基因2型和3型感染者的個(gè)體化治療
    在一項(xiàng)針對(duì)取得快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)患者的隨機(jī)前瞻性研究中,在聯(lián)合治療6周后,停止RBV治療并繼續(xù)采用單劑PEG-IFN α-2a治療6周,患者獲得的SVR與PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV治療12周者相似。

    在另一項(xiàng)對(duì)464例未獲得RVR患者的研究中,基因2型感染者16周和24周療程獲得的SVR率為26.2%和53.5%,而基因3型感染者分別為26.5%和39.3%。因此,對(duì)于未獲得RVR的基因2型和3型感染者,仍應(yīng)堅(jiān)持48周療程。

    延長(zhǎng)療程可增加延遲應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答患者的持續(xù)病毒應(yīng)答
    在一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究中,研究者將942例對(duì)PEG-IFN α-2a治療無(wú)應(yīng)答的慢性丙肝患者隨機(jī)分為4組,給予第1組12周PEG-IFN α-2a,360 μg/周并聯(lián)合RBV,隨后給予60周PEG-IFN α-2a,180 μg/周并聯(lián)合RBV治療;給予第2組12周PEG-IFN α-2a,360 μg /周并聯(lián)合RBV治療,隨后給予36周PEG-IFN α-2a,180 μg /周并聯(lián)合RBV治療;給予第3組72周PEG-IFN α-2a,180 μg/周并聯(lián)合RBV治療;給予第4組患者48周PEG-IFNα-2a 180 μg /周并聯(lián)合RBV治療。結(jié)果顯示,72周PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV治療可顯著增加患者的SVR率,4個(gè)組的SVR率分別為16%、7%、14%和9%。而大劑量誘導(dǎo)并不能改善SVR。在研究中,各組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似,但在延長(zhǎng)療程組,因嚴(yán)重不良事件而終止治療的患者比率高于其他組。

    此外,將PEG-IFN α-2a療程延長(zhǎng)至72周還可增加延遲應(yīng)答者的SVR,并降低復(fù)發(fā)率。在本屆大會(huì)上,兩項(xiàng)分別納入101例和41例延遲應(yīng)答患者的研究顯示,在療程延長(zhǎng)后,延遲應(yīng)答者SVR率分別從18%上升到38%和從52%上升到69%,復(fù)發(fā)率則分別從59%下降至20%和從32%下降到18%。

    但是,在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中,研究者將1050例既往對(duì)PEG-IFN α-2a無(wú)應(yīng)答的患者隨機(jī)分為兩組,予以其中一組患者90 μg /周的小劑量PEG-IFN α-2a,另一組不治療作為對(duì)照組,并在基線、治療1.5年和3.5年時(shí),進(jìn)行肝組織學(xué)檢查,觀察PEG-IFN α-2a連續(xù)治療對(duì)肝臟疾病進(jìn)展的影響。結(jié)果顯示,對(duì)于基線時(shí)Ishak評(píng)分為 5或6的患者,連續(xù)小劑量治療可以顯著降低HCV RNA病毒負(fù)荷以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平,并可改善肝組織的炎癥評(píng)分,但對(duì)于纖維化進(jìn)展、肝細(xì)胞癌(HCC)以及疾病相關(guān)死亡率無(wú)顯著影響。

    抗病毒治療的影響因素及對(duì)持續(xù)病毒應(yīng)答的預(yù)測(cè)
    一項(xiàng)薈萃分析比較了RVR和早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)對(duì)SVR的陽(yáng)性預(yù)測(cè)和陰性預(yù)測(cè)情況,分析包括了6項(xiàng)HCV感染或HCV/艾滋病病毒(HIV)混合感染者采用PEG-IFN α-2b聯(lián)合RBV治療24周或48周的臨床研究。分析顯示,RVR對(duì)于SVR具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,而未達(dá)到EVR能較好地預(yù)測(cè)患者不能達(dá)到SVR。因此,對(duì)于未達(dá)到EVR的患者,可以考慮停止治療,特別是對(duì)于基因1型感染者和HCV/HIV混合感染者。

    在一項(xiàng)關(guān)于RVR影響因素的研究中,RVR受基線HCV RNA的影響最顯著,病毒負(fù)荷≤400000或>400000 IU/ml的患者之間有顯著差異,其他影響RVR基線因素包括男性、基線時(shí)年齡<40歲、體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤27、基線ALT> 3倍正常上限(ULN)以及無(wú)肝硬化。

    此外,治療前4周RBV用量也會(huì)影響RVR的獲得,RBV劑量 >13 mg/(kg·d)者更可能獲得SVR。另一項(xiàng)來(lái)自阿根廷的研究則發(fā)現(xiàn),基線時(shí)纖維化水平是影響SVR的唯一因素。