低活動性慢性丙型肝炎研究進展

來源：河北醫(yī)藥作者：鄭金國瀏覽：發(fā)布時間：2009/8/26 11:52:00

    慢性丙型肝炎（CHC）具有長期隱匿經(jīng)過的特點，常表現(xiàn)為單項轉氨酶活性增高，甚或肝功能檢查結果正常。這種低活動性CHC在丙型肝炎病毒（HCV）感染中占近80%，25%轉氨酶持續(xù)正常，其中58%～90%為女性患者。轉氨酶活性常不能真實反映肝臟炎癥的活動度，而肝組織的形態(tài)學檢查能更準確地評價慢性肝炎的病變程度。
    Puoti等對691例轉氨酶持續(xù)正常的CHC肝活檢，結果低度或輕微活動性肝炎539例，中、高度活動性肝炎28例，肝硬化7例，117例未發(fā)現(xiàn)肝組織有明顯器質性損害。
    1 低活動性CHC肝臟病變的進展
    肝臟病變進展的可能性和速度的評估對于低活動性CHC預后判斷和治療策略的制定具有重要意義，一般來說，輕型患者進展較慢。Wali等通過重復肝活檢觀察CHC肝纖維化進展的平均速度為0.15單位/年，其中低活動性CHC進展的平均速度為0.09單位/年。有學者曾對未經(jīng)治療的或對抗病毒治療無應答的低活動性CHC患者平均間隔3～5年進行重復肝活檢，結果13.3%～34%的患者肝纖維化進展，而平均間隔12年的再次活檢，則70%的病例肝纖維化加重。
    肝硬化和肝細胞癌是CHC的嚴重后果，從感染HCV經(jīng)5～40年，10%～44%的患者進展為肝硬化，其中15%～20%5年后出現(xiàn)肝功能失代償。2%～5%的HCV感染者和10%～20%的肝硬化患者最終發(fā)展為肝細胞癌。
    2 影響低活動性CHC進展的因素
    2.1 年齡、性別和飲酒 Poynard等分別對2 313例和917例CHC患者進行了跟蹤觀察，部分病例（137例）曾行重復肝活檢，結果表明感染HCV時的年齡＞40～50歲，長期持續(xù)的病毒感染、男性和酗酒是促進CHC進展的重要因素。肝細胞癌多在肝硬化基礎上發(fā)生，中年以上患者居多，男性發(fā)生肝癌的危險性比女性大4倍。
    2.2 病毒基因型感染HCV基因1a型者以膽管損害為主，3a型感染易發(fā)生肝脂肪變性。感染3a、2b型者血清轉氨酶活性常高于1a、1b 型患者，1b型感染者肝纖維化較明顯。肝癌和癌周組織的免疫組化檢測HCV抗原陽性率17.2%～46.2%，HCV相關肝細胞癌的病毒基因型以1b型為主。
    2.3 代謝因素 Alberti等對108例低活動性CHC平均間隔8.3年重復肝活檢的結果表明，肝纖維化的加重與肝脂肪變性明顯相關。肝組織內(nèi)脂肪的聚集促使星狀細胞活化，肝纖維化進展，既使肝細胞內(nèi)脂肪含量的輕度增加也可導致肝纖維化加重。血脂濃度、鐵蛋白含量與肝細胞脂肪含量明顯相關，肥胖、高脂血癥和2型糖尿病常與脂肪肝并存。
    2.4 肝外損害 CHC是全身性疾病，常有多器官和系統(tǒng)的損害，某些病例的預后不是取決于肝臟的損害，而是因為其他器官和系統(tǒng)的病變，特別是腎、肺和血液系統(tǒng)損害。HCV 感染者肝外損害的發(fā)生率為40%～74%，女性患者和長期持續(xù)HCV感染是肝外損害發(fā)生的非依賴危險因子。
    2.4.1 冷球蛋白血癥：近50%的CHC患者伴有混合性冷球蛋白血癥（MC），其中大多數(shù)為低活動性CHC。只有20%～50%的MC 患者出現(xiàn)MC綜合癥的臨床癥狀，主要是冷球蛋白沉積引起系統(tǒng)性血管炎導致皮膚、肌肉、周圍神經(jīng)、血液系統(tǒng)、腎、肺和腺體損害，較少見的有胃腸道和心、腦血管的損害。與3型MC相比，2型MC 的癥狀較明顯，包括腎損害和預后不良的惡性淋巴細胞增生性疾病。
    腎臟損害多為膜性腎病和膜增生性腎小球腎炎，在CHC的MC 綜合癥中占有重要地位，對預后影響較大，部分病例多年（平均11年）后因腎機能不全需行血液透析治療。血液系統(tǒng)損害有白細胞減少癥、自身免疫性貧血、免疫性血小板減少等。2型MC 是淋巴細胞良性增生性疾病，骨髓形態(tài)學的動態(tài)跟蹤觀察顯示，伴有2型MC 患者B細胞良性增生轉為B細胞非霍杰金淋巴瘤的頻率較高。
    HCV相關MC 引起的壞死性血管炎可導致皮膚潰瘍壞死性病變，以及因指（趾）缺血引起的壞疽指（趾），但較少見。HCV 相關性纖維性肺泡炎常并存其他肝外損害，多可檢出冷球蛋白和（或）自身抗體。曾有報道伴有MC的CHC患者因血管炎引起的大腦缺血和出血性病變。
    CHC的血管炎不僅可由MC引起，也可能由不具有在低溫下沉淀特性的免疫復合物引起。此外，CHC患者血清中常可檢出抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗甲狀腺抗體、Ⅰ型肝腎微粒體抗體等自身抗體，因此上述某些臨床表現(xiàn)也可見于無MC 的CHC患者。
    2.4.2 腺體損害：CHC可并發(fā)唾液腺和淚腺損害的Sjogren綜合征。3%～9%的CHC患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎，導致甲狀腺功能障礙，CHC患者發(fā)生2型糖尿病的危險比沒有CHC的人群高3.8～12倍，趙平等的308例CHC中，2型糖尿病的發(fā)生率32.79%，遠高于慢性乙型肝炎患者和對照組人群。合并糖尿病的患者中感染1b型HCV 的比例最高，占40.59%，其血清丙氨酸轉移酶和總膽紅素水平高于未合并糖尿病的患者。
    HCV在胰腺組織的復制、MC、自身免疫反應、肝內(nèi)鐵濃度增高、肝脂肪變等導致胰島細胞損傷或胰島素抵抗。HCV感染還可能損傷胰島素受體底物IRS1 及信號轉導分子PI3的信號通路，導致肝源性胰島素抵抗，誘導促炎因子表達，激活肝星狀細胞，促使肝纖維化進展。
    2.4.3 神經(jīng)系統(tǒng)損害：除因血管炎引起的缺血或出血性腦血管病外，HCV感染可并發(fā)病毒性腦炎、視神經(jīng)乳頭炎、腦脊髓膜炎等，患者血清和（或）腦脊液中可檢出HCVRNA。Forton等報道27例低活動性CHC有認知能力的障礙，以及注意力集中能力和記憶力下降，推測可能是由于腦基底神經(jīng)節(jié)和腦白質中膽堿/肌酸比例增高所致。
    3 治療
    接受干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療的輕型或低活動性CHC患者，超過半數(shù)可獲得穩(wěn)定的病毒學應答和明顯的組織學改善。聚乙二醇干擾素的問世和應用顯著提高了CHC抗病毒療效。對治療沒有應答與未接受抗病毒治療的患者相比，組織學變化沒有差別。

    對于轉氨酶正常的CHC患者是否給予抗病毒治療仍有爭議，但更多的學者認為抗病毒治療，特別是聚乙二醇干擾素和利巴韋林的聯(lián)合應用，可顯著提高轉氨酶正常CHC 患者的持久病毒學應答（SVR），獲得與轉氨酶升高者類似的SVR，從而阻止或延緩肝病進展，防治HCV 感染相關的并發(fā)癥，具有較好的成本-效益比。我國的《丙型肝炎防治指南》對于轉氨酶持續(xù)正常的CHC患者強調肝活檢病理結果有明顯纖維化（S2、S3）者，應給予抗病毒治療。
    但也同時提出，對于轉氨酶正常或輕度升高的CHC 患者，只要HCVRNA 陽性，也可進行治療。對于病毒基因型1型感染者或HCVRNA 載量＞2×106拷貝/ml者，應加大干擾素的治療劑量和延長療程，以提高SVR。在干擾素治療過程中隨著血中HCVRNA的清除，HCV相關性MC患者的臨床癥狀和生化指標也可獲得改善。
    中止治療或治療后復發(fā)，則血中冷球蛋白可再度出現(xiàn)。MC一般不給予免疫抑制劑治療，若患者腎臟病變嚴重，表現(xiàn)為急進性腎炎時，可同時應用腎上腺皮質激素和血液透析治療，但宜盡快減量，選擇適當時機代之以干擾素治療。冷提取法能去除血循環(huán)中的冷球蛋白，適用于MC臨床癥狀嚴重，出現(xiàn)進行性腎功能衰竭，嚴重血管炎和神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者。

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