HBsAg準確定量如何指導CHB患者的管理

    編者按：慢性乙型肝炎（CHB）感染是一個全球健康問題，HBsAg為最早用于臨床診斷HBV感染的可靠標志物。近年來，有關(guān)HBsAg水平在CHB治療中的預測價值和指導作用的認識日益加深。隨著HBsAg定量檢測技術(shù)的極大發(fā)展，高精度的羅氏自動化定量檢測方法應運而生，為CHB的有效管理提供了有力支撐。在第22屆亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）年會Roche衛(wèi)星會上，專家組針對HBsAg水平的準確定量在優(yōu)化CHB患者管理中的重要作用進行了深入探討。 

    HBsAg準確定量如何指導CHB患者的管理 
    演講者：大會主席 臺灣大學醫(yī)院高嘉宏教授 

    “最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防治肝臟失代償、肝硬化、肝細胞肝癌（HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存貨時間”是各大指南一致推崇的CHB治療目標，然而實現(xiàn)這一目標任重而道遠，CHB的有效管理注定是一場長期、艱巨的持久戰(zhàn)。作為最早的診斷HBV感染的標志物，HbsAg定量檢測在臨床應用已有十余年。然而近年來，關(guān)于HbsAg水平定量檢測在指導CHB管理中應用價值的研究呈現(xiàn)出日益激增的趨勢。據(jù)一項不完全統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，僅2010~2011年間，與HBsAg有關(guān)的大會摘要及期刊文獻已超過100篇。 

    HBsAg：免疫調(diào)控“金指標” 
    HBV DNA作為病毒復制的指標，患者HBV DNA< 2000 IU/ml 是抑制HBV有效直觀的反映。然而從免疫學角度來看，機體實現(xiàn)HBsAg血清學清除更接近治愈的標準，HBsAg水平定量可以作為機體主動抵抗病毒產(chǎn)生免疫應答的標志。從臨床循證醫(yī)學證據(jù)來看，獲得HBsAg清除的患者可排除其他混雜因素而具有非常好的預后結(jié)果，肝硬化甚至可以明顯逆轉(zhuǎn)。
目前更多的觀點認為，HBsAg定量與HBV DNA水平形成了病毒與宿主之間信息的互補，有助于我們更好地認識疾病分期和預后風險。在臨床實踐中，HBsAg定量往往能提供額外的有用信息。 

    HBsAg：判斷CHB不同階段 
    HBsAg水平有助于我們認識疾病的自然史，有助于我們從宿主免疫狀態(tài)對疾病進行分期。由于HBV DNA波動頻率和幅度較大，因此單獨使用很難精確識別非活動行HBV攜帶者。通常HBsAg水平和HBV DNA聯(lián)合應用能夠準確地將患者分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活動期）或低復制期。Brunetto等對209例基因D型HBV感染者的分析結(jié)果證實，非活動性攜帶者的HBsAg水平定量顯著低于活動攜帶者，因而通過HBsAg定量與HBV DNA定量聯(lián)用可以識別非活動性攜帶者。在HBsAg<1000 IU/ml 且HBV DNA<2000 IU/ml 時，兩指標聯(lián)用識別非活性攜帶者的陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）分別為87.9%和96.7%。Manesis等在基因D型患者中證實了上述結(jié)果，而Martinot-Peignoux 等在其他基因型中也獲得了相同的結(jié)論。 

    新近，分別來自亞洲、歐洲的研究（Chan et al.Hepatology 2010；Jaroszewicz et al.J Hepatol 2010）相似的結(jié)果表明，低水平的HBsAg（<2.0~3.0 log IU/ml）、HBV DNA（（<2.0~2.5 log IU/ml）預示著機體處于免疫控制狀態(tài)，此時患者攜帶病毒的風險最小，只需繼續(xù)監(jiān)測不必再治療。當HBV DNA <2000 IU/ml，而HBsAg仍有較高水平時可幫助我們識別所謂的非活動期病毒攜帶者，并指導我們應盡可能對其進行治療。 

    HBsAg：在治療中的預測價值 
    在2011年AASLD年會上，臺灣Chen等報道了血清HBsAg水平在HCC的獨立預測作用。此項REVEAL-HBV研究對3411例HBsAg陽性且排除HCV感染的患者的分析結(jié)果證實，血清HBV DNA與HBsAg密切相關(guān)（r=0.59），且二者在劑量-反應中表現(xiàn)出與罹患HCC的風險呈密切相關(guān)。當患者血清HBsAg<100 IU/ml 、100-999IU/ml 和>1000 IU/ml時其HCC發(fā)病率分別為105.1/10萬人、297.4/10萬人和546.6/10萬人；當患者血清HBV DNA<104 copies/ml、104 ~106 copies/ml、>106 copies/ml時HCC發(fā)病率分別為129.1/10萬人、394.2/10萬人和1132.7/10萬人。 

    另一項基于390例住院CHB患者的隊列研究表明，HBV DNA與HBsAg的血清學水平可預測1年后的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。HBsAg水平是較好的HBsAg清除預測因子：越低水平的HBsAg往往越早出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰（<2000 IU/ml）；HBsAg<100 IU/ml 預示可實現(xiàn)HBsAg的最終清除。然而 HBV DNA水平在預測預后不良時更具有優(yōu)勢。研究人員指出，相比而言，HBV DNA在短期內(nèi)波動更敏感，HBsAg在預測遠期HBV免疫控制更具有優(yōu)勢（Tseng and Kao et al.Gastroenterology 2011）。 

    HBsAg：精確定量的檢測方法 
    準確可靠的HBsAg定量方法是指導臨床CHB管理的基礎(chǔ)與保證。一般而言，精確的HBsAg定量方法必須符合以下兩個條件：①量值可以溯源至國際標準；②檢測的重復性優(yōu)異，有利于應用于臨床的動態(tài)觀察。 

    2004年2月世界衛(wèi)生組織建立了第二代HBsAg定量標準（00/588），這是目前HBsAg檢測的最高級別的標準品，其定量的使用范圍以及認可程度最高。定量的單位是IU/ml 。標準品的出現(xiàn)以及標準量化單位的使用為臨床實現(xiàn)HBsAg定量檢測奠定了基礎(chǔ)。 

    既往HBsAg檢測線性范圍窄（<250 IU/ml）是限制HBsAg定量用于抗病毒治療監(jiān)測的重要因素。隨著檢測技術(shù)的不斷完善和提高，羅氏Elecsys® HBsAg Ⅱ Quant將HBsAg定量檢測上限擴大到了52 000 IU/mL ，是一次重要的技術(shù)進步。通過拓寬待測樣本HBsAg濃度的線性范圍，不僅使檢測結(jié)果的準確度大大提高，而且滿足了臨床定量檢測高靈敏度的需求。此外，通過自動化稀釋樣品，減少手工稀釋誤差，提高系統(tǒng)安全性，確保了檢測結(jié)果的高精密度（變異系數(shù)<4.0%）。
 
    這種新型HBsAg的商品化檢測試劑可以溯源至WHO標準，已在亞洲和歐洲的4個中心對涵蓋了各種基因型（A~G）的611個臨床樣本進行了全球CHB患者人群的評估。該研究證實，Elecsys® HBsAg Ⅱ Quant 定量檢測試劑適合用于全球所有主要基因型感染患者樣本的HBsAg定量檢測。我們相信，隨著HBsAg定量檢測技術(shù)已趨成熟，新型檢測試劑更好地滿足了臨床需求，將推進臨床治療中持久免疫控制的評估和監(jiān)測。 

    結(jié)語： 
    精準的HBsAg定量與 HBV DNA水平形成了病毒與宿主之間信息的互補，有助于我們更好地認識疾病分期和預后風險，識別治療過程中出現(xiàn)的非活期患者。羅氏Elecsys® HBsAg Ⅱ Quant 新一代HBsAg定量試劑增強了使用方便性，確保了檢測結(jié)果的高準確度，在臨床實踐中有助于臨床進行優(yōu)化治療決策。 

    以上來源：高嘉宏。《臨床挑戰(zhàn)：HBsAg水平監(jiān)控，助CHB有效管理一臂之力 ——第22屆亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）年會Roche衛(wèi)星會會議紀要》《國際肝病》。2012年4月總第60期

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