替比夫定治乙肝的觀察與分析

    【摘要】目的 觀察替比夫定（LdT）治療慢性乙型肝炎過程中肌酸激酶（CK）升高情況及預后。
    方法 對2004年2月-2010年2月接受LdT治療的49例慢性乙型肝炎患者的CK結果進行評估，其中LdT初治患者35例，拉米夫定（LAM）治療2年后改用LdT繼續(xù)治療1~3年患者14例（中間無間隔）。LdT用藥時間1~5年。治療期間每8~12周隨訪1次，評估項目包括血清HBV DNA、血清HBV標志物、血清生物化學指標（包括CK）、血液學指標，并記錄不良事件和合并用藥。
    結果 LdT治療中，隨訪1、2、3、4、5年的過程中，CK l~4級升高總累積發(fā)生率分別為61.2%（30/49）、81.6%（40/49）、87.8%（43/49）、91.8%（45/49）、95.%（47/49），CK l~2級升高累積發(fā)生率分別為57.1%（28/49）、73.5%o（36/49），75.5%（37/49）、77.6%（38/49）、81.60/o（40/49），CK 3~4級累積發(fā)生率分別為4.1%（2/49）、12.2%（6/49）、12.2%（6/49）、14.3%（7/49）、14.3%（7/49），第2年CK 3級以上年發(fā)生率最高（14.3%）。7例患者出現(xiàn)8例次3級以上CK升高，見于36~168周，其中6例患者發(fā)生于52~104周，CK最高達正常上限的35.8倍，4例3級以上CK升高患者有誘因存在，去除誘因、繼續(xù)用藥，CK多于2~3周下降至3級以下或正常，無肌力改變。1例LdT初治患者因CK升高＞7×ULN而終止治療；1例LdT初治患者因CK升高至1096 U/L且出現(xiàn)肌無力而終止治療；1例LAM經(jīng)治患者因診斷肌病停止治療。
    結論 CK升高不能作為停藥的依據(jù)，需結合患者臨床表現(xiàn)綜合判斷。
    慢性乙型肝炎（CHB）最重要的治療措施是抗病毒治療，干擾素和核苷（酸）類似物是目前主要的抗病毒藥物。替比夫定（telbivudine，LdT）治療CHB的安全性因用藥過程中肌酸激酶（creafine-kinase，CK）的升高而受到質疑。我們分析了我科接受LdT治療患者CK水平的變化，以期對處理用藥過程中的不良反應有所幫助。

    資料與方法
    1.病例選擇：收集2004年2月至2010年2月北京友誼醫(yī)院肝病中心接受LdT治療的49例CHB患者，年齡16~65歲，診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》標準；所有患者血清ALT、水平大于1.3倍正常上限（ULN）且小于10×ULN，血清HBVDNA水平≥1×106拷貝/ml。其中LdT初治患者35例，拉米夫定（1amivudine，LAM）治療2年后改用LdT繼續(xù)治療1~3年14例（中間無間隔）。LdT用藥時間1~5年。排除標準：合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染的患者；有失代償性肝病（如食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等）的患者；合并代謝性或自身免疫性肝病的患者；既往12個月內接受過干擾素或其他免疫調節(jié)藥物治療的患者；診斷或懷疑有肌炎、肌病或周圍神經(jīng)病的患者；有胰腺炎或肝細胞癌病史或臨床體征的患者；有異常的實驗室檢查結果的患者。
    2.觀察項目和療效評估：治療前進行病史詢問、體格檢查，檢測血清HBV標志物、HBV DNA、血清生物化學指標及血液學指標。治療期間每8~12周隨訪1次，評估項目包括血清HBV DNA、血清HBV標志物、血清生物化學指標（包括CK）、血液學指標，并記錄不良事件和合并用藥。對患者的CK水平進行評估，并將其分為0~4級。0級：CK＜1×ULN；l級：l×ULN＜CK＜3 × ULN；2級：3×ULN＜CK＜7×ULN；3級：7×ULN＜CK＜10×ULN；4級：CK＞10 × ULN例。CK正常值為24~170×U/L。對于出現(xiàn)CK 3級以上升高或臨床有明顯肌痛、乏力等癥狀的患者，必要時行肌肉活組織檢查明確診斷。

    結果
    1.LdT治療CHB患者的完成情況：對49例患者進行隨訪，完成1、2、3、4、5年隨訪的LdT初治患者分別有35、15、13、9、3例；完成1、2、3年隨訪的LAM經(jīng)治患者分別有14、13、2例。共有3例患者終止治療：1例LdT初治患者因CK 3級升高而終止治療；1例LdT初治患者因CK升至1096 U/L且出現(xiàn)肌無力而終止治療；1例LAM經(jīng)治患者因診斷肌病停止治療。
    2.隨訪5年CHB患者CK升高的累積發(fā)生率：隨訪1、2、3、4、5年的過程中，CK l~4級升高總累積發(fā)生率分別為61.2%（30/49）、81.6%（40/49）、87.8%（43/49）、91.8%（45/49）、95.9%（47/49）；CK l~2級升高累積發(fā)生率分別為57.1%（28/49）、73.5%（36/49）、75.5%（37/49）、77.6%（38/49）、81.6%（40/49）；CK 3~4級累積發(fā)生率分別為4.1%（2/49）、12.2%（6/49）、12.2%（6/49）、14.3%（7/49）、14.3%（7/49）。CK 3級以上年發(fā)生率分別為4.1%（2/49）、14.3%（4/28）、0（0/13）、11.1%（1/9）、0（0/3）。
    3.CK升高程度3級以上CHB患者情況：（1）49例患者中，7例（LAM經(jīng)治患者2例，LdT初治患者5例）患者出現(xiàn)8例次3級以上程度（＞1190 IU/L）的CK顯著升高，最早見于1例LAM經(jīng)治患者，在服用LdT 36周時出現(xiàn)顯著CK升高，最晚見于1例LdT初治患者，用藥168周時出現(xiàn)CK顯著升高，6例患者于服用LdT 52~104周期間出現(xiàn)顯著CK升高。（2）1例LAM經(jīng)治患者出現(xiàn)2次CK顯著升高。（3）1例LdT初治患者CK升高達35.8×ULN。（4）1例LdT初治患者于用藥40周時發(fā)現(xiàn)CK顯著升高，44周退出治療，76周時降至173 U/L。（5）4例患者在CK顯著升高前曾有劇烈活動。（6）7例患者的CK水平均在16 d內降至3級以下。
    4.隨訪5年中CHB患者的肌病累積發(fā)生率：僅見于1例49歲LAM經(jīng)治女性患者，5年累積發(fā)生率2%。該患者于LAM治療72周后換用LdT，監(jiān)測CK波動在正常至2×ULN間。LdT治療至104、128、130周，CK分別為279 U/L、384 U/L、177 U/L，無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，上肢肌力V級，下肢肌力Ⅳ級。股四頭肌肉活組織檢查可見炎癥和肌纖維壞變，不除外藥物造成肌肉損害。初步診斷為“藥物性肌病”，立即停藥，給予輔酶Q10口服。停藥2周后患者肌痛消失，停藥1個月后雙下肢無力基本消失。停藥2年，每3~6個月復查，HBV DNA＜500 IU/ml，ALT正常，CK正常。無明顯不適。
    5.CK升高CHB患者的預后：1例肌病患者經(jīng)停藥和對癥治療后癥狀消失，CK水平降至正常。2例停止LdT治療的患者，停藥后改用其他藥物治療，CK逐漸下降，隨訪至24周均恢復正常。6例CK升高≥3級且繼續(xù)LdT治療的患者，適當休息2~3周后，CK均下降至2級水平至正常水平間，無不適主訴，無肌力改變，未停藥或改變藥物劑量。治療過程中CK升高1~2級的患者，升高為一過性和可逆性，且為無癥狀的一次性偶發(fā)，未予處理，在隨后1次的定期隨訪時，90%以上的患者CK可至正常水平。

    討論
    本研究結果顯示，在LdT治療的過程中，1年時CK l~4級升高總累積發(fā)生率為61.2%，隨著用藥時間的延長，發(fā)生率逐漸升高，5年時累積達到95.9%。其中81.6%的患者CK的水平為l~2級升高，但無臨床表現(xiàn)。此外，CK升高達3級以上的患者，5年內累積發(fā)生率為14.3%，且年發(fā)生率高峰出現(xiàn)在第2年。第1年和第2年CK 3~4級累積發(fā)生率分別為4.1%和12.2%。該結果與其他研究結果相似，LdT治療滿1年時，慢性乙型肝炎患者CK水平3~4級升高的發(fā)生率為1.7%和8.4%。治療2年時該比例為12.9%。用藥3年之后，CK水平3~4級升高情況減少，因此治療過程中的前2年可能是CK明顯升高的主要時期。我們觀察到較高的CK升高發(fā)生率，可能與監(jiān)測時間比較密集以及部分患者為LAM經(jīng)治有關。鮮見LdT治療5年時CK累積升高的數(shù)據(jù)，GLOBE研究的2年數(shù)據(jù)顯示，LdT初始治療中1~4級CK累積發(fā)生率為72%，LAM治療組為42%；與本研究中LdT治療組數(shù)據(jù)相近。
    我們的研究顯示，85.7%（6/7）CK 3級以上的患者只出現(xiàn)1次高峰，不需要特殊處理，CK很快降到2級以下水平。57.1%（4/7）的患者發(fā)作前有較劇烈的活動或勞動，提示在服用MT過程中，應建議患者減少以上行為，特別是已有CK輕度升高的患者，這樣可避免嚴重不良事件的發(fā)生。無須特殊處理，這些患者的CK水平會在適當休息2周左右迅速下降，且沒有發(fā)生肌病等嚴重不良事件。l例LdT初治患者因CK3級升高而終止治療，退出治療后肌酶繼續(xù)升高，我們除對其繼續(xù)隨訪外，未進行治療，患者亦無肌痛等不適，停藥24周后，CK恢復正常。對于這些患者，可能無須停藥或無須特殊治療，但應加強隨訪。對于CK水平輕度升高的患者，也不能排除導致肌病的可能。可見，我們不能以CK水平的高低判斷發(fā)生嚴重不良反應的可能性，應密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，必要時進行肌肉活組織檢查，以便及時診斷和治療。
    本研究表明，在不停止LdT治療的情況下，超過90%的患者CK為一過性升高。由于藥物的不良反應只有在停藥后才會消失，該結果與LIT導致CK升高的情況不符。我們推測，導致CK升高的因素除LIT外，劇烈活動等誘因起到重要的協(xié)同作用。GLOBE研究顯示，LdT治療組中CK明顯升高的患者明顯多于LAM治療組。以上結果提示，LdT可能增加了肌病發(fā)生的可能性，使肌肉對誘發(fā)因素更為敏感。已有病例報道，LdT可能加重已存在的肌肉損傷，并建議這樣的患者避免選擇該藥物治療。
在LdT治療過程中，大部分患者會發(fā)生CK升高，但程度較輕，即使明顯升高也沒有肌病發(fā)生，且預后良好。CK升高不能作為停藥的依據(jù)，應結合臨床表現(xiàn)，嚴密監(jiān)測病情變化，必要時應行肌肉活組織檢查。

    以上來源：任江波，王宇，李紅藝，荊取杰，賈繼東，馬紅。《替比夫定治療慢性乙型肝炎期間肌酸激酶升高的觀察與分析》。《中華肝臟病雜志》2012年9月第20卷第9期

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