【摘要】 目的 觀(guān)察阿德福韋酯(ADV)聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎患者的臨床療效。
    方法 治療組36例采用ADV聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療，對(duì)照組36例單用ADV治療，治療48周后，觀(guān)察治療前后的肝功能、肝纖維化指標(biāo)、HBV DNA及肝組織學(xué)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用t檢驗(yàn)或x²檢驗(yàn)。
    結(jié)果治療48周后，治療組和對(duì)照組患者在肝功能、血清纖維化標(biāo)志物及肝臟組織學(xué)均有改善，治療后兩組患者在ALT、AST、總膽紅素、白蛋白、肝組織炎癥活動(dòng)度積分和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組和對(duì)照組患者治療后血清肝纖維化標(biāo)志物透明質(zhì)酸(HA)值分別為(101.58±30.11) μg/L、（182.25±117.59）μg/L;層黏連蛋白(LN)值分別為(147.89±41.72) μg/L、(181.50±56.96)μg/L ;Ⅳ型膠原蛋白(CⅣ)值分別為(38.75±9.50) μg/L、(74.92±31.14) μg/L，治療組患者的HA、LN、CIV值與對(duì)照組比較，t值分別為3.987、2.856、6.666，P值均＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組治療前后肝組織纖維化積分分別為12.28±3.16、10.61±2.37，治療前后比較，t=2.532，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)照組治療前后肝組織纖維化積分分別為12.17±3.01、11.36±2.93，治療前后比較，t= 1.151，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
    結(jié)論 ADV聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎患者具有良好的抗肝纖維化作用，患者獲得明顯肝組織學(xué)改善。
    慢性乙型肝炎(CHB)病理改變主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，所以CHB的治療主要目標(biāo)之一即減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展。評(píng)判CHB治療療效的金標(biāo)推是肝組織學(xué)檢查。阿德福韋酯(adlovir dipivmal, ADV)是目前臨床廣泛應(yīng)用的抗乙型肝炎病毒核昔類(lèi)藥物之一。安絡(luò)化纖丸是用于治療慢性乙型肝炎肝纖維化的中成藥制劑，具有抗肝纖維化作用。目前此兩種藥物聯(lián)合使用的臨床資料有一定的報(bào)道，但觀(guān)察指標(biāo)多僅局限于血清學(xué)指標(biāo)。本研究應(yīng)用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合ADV治療CHB觀(guān)察治療前后患者肝組織學(xué)改變，現(xiàn)報(bào)道如下。

    資料與方法          
    1.病例選擇：72例患者均為2008年10月至2010年6月就診于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院門(mén)診的CHB患者，其診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 72例患者中47例HBeAg陽(yáng)性,25例HBeAg陰性。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組36例采用ADV聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療，對(duì)照組36例單用ADV治療。治療組中男性29例，女性7例。平均年齡(39.0±8.0)歲，平均病程（5.6±2.1）年。對(duì)照組中男性31例，女性5例，平均年齡(41.0±9.0)歲，平均病程(5.2±3.4)年。兩組患者治療前在年齡病程、癥狀，體征、肝功能和肝纖維化指標(biāo)、HBV DNA以及Modified Chevalier積分方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
    2.治療方法：治療組口服ADV 10mg，每日1次，購(gòu)自江蘇正大天晴藥業(yè)公司。安絡(luò)化纖丸6g,每日3次，購(gòu)自森隆藥業(yè)有限公司。對(duì)照組口服ADV10 mg，每日1次。兩組患者療程均為48周，兩組患者均沒(méi)有使用其他護(hù)肝藥物。48周后，兩組患者繼續(xù)服用ADV至達(dá)到《慢性乙型肝炎防治指南》的停藥標(biāo)準(zhǔn)。
    3.觀(guān)察指標(biāo)：(1)血清學(xué)檢查：治療前后檢測(cè)ALT、. AST.總膽紅索(TBil)、白蛋白(Alb)、腎功能、HBV DNA載量及肝纖維化標(biāo)志物：透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、 IV型膠原蛋白(C IV)；(2)病理學(xué)檢查：兩組患者分別于基線(xiàn)、48周時(shí)在B型超聲引導(dǎo)下一次性穿刺針行1s快速肝穿刺肝病理組織學(xué)檢查，①肝織織切片：標(biāo)本予10%中性甲醛溶液固定，石蠟包理連續(xù)切片，片厚4μm，常規(guī)HE染色，特殊染色包括網(wǎng)狀纖維染色。肝組織長(zhǎng)度≥l cm，.鏡下顯示3個(gè)匯管區(qū)或以以上。②肝組織病理學(xué)雙盲評(píng)價(jià)：對(duì)肝組織病理切片及蠟塊進(jìn)行盲法處理后，按照Malified Chevalier肝組織學(xué)括動(dòng)指數(shù)評(píng)分方法，評(píng)估肝臟組織壞死炎癥和纖維化的積分。
    4\統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)量資料采用SPSS 16.0版本，統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)或x²檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)果
    1、兩組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和肝功能檢查結(jié)果：療程結(jié)束時(shí)，兩組患者血清HBV DNA水平均明顯下降，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在治療組為91.7%(33/36)，對(duì)照組為86.1% (31/36)。兩組患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，x²=0.141, P=0.708，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療后ALT、AST、TBil、Alb比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療后肝功能指標(biāo)血清ALT、AST、 TBil、 Alb值均減低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2.兩組患者血清肝纖維化標(biāo)志物的變化情況：治療后，兩組患者血清HA、LN、C IV檢測(cè)結(jié)果均較治療前下降，與治療前比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。療程結(jié)束時(shí)，治療組和對(duì)照組血清纖維化標(biāo)志物HA分別為(101.58±30.11) μg/L、(182.2±117.59) μg/L。兩組比較，t=3.987，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組和對(duì)照組血清LN分別為（147.89±41.72）μg/L、（181.50±56.96）μg/L，兩組比較，t=2.856，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組和對(duì)照組血清C IV分別為（38.75±9.50）μg/L、（74.92±31.14）μg/L，兩組比較，t=6.666，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3、兩組患者肝組織學(xué)積分變化情況：兩組患者治療后肝組織炎性活動(dòng)度均明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后肝纖維化程度均有改善，以治療組更為明顯，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療后纖維化積分有下降，與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    4、患者治療前后肝活組織病理學(xué)檢查結(jié)果：療程結(jié)束時(shí)，患者肝組織病理有不同程度的好轉(zhuǎn)，匯管區(qū)、肝小葉內(nèi)炎癥及纖維化明顯改善。治療組編號(hào)008患者治療前：肝組織結(jié)構(gòu)破壞，肝板排列紊亂，肝小葉內(nèi)大量點(diǎn)灶性及大片狀壞死，肝細(xì)胞普遍性腫脹，匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性炎癥，見(jiàn)橋樣壞死及融合性壞死；匯管區(qū)及壞死區(qū)纖維化，形成大量的芒狀纖維及纖維間隔，至肝小葉結(jié)構(gòu)明顯變形，見(jiàn)結(jié)節(jié)；治療后：肝組織結(jié)構(gòu)完整，肝板排列整齊，肝小葉內(nèi)少量點(diǎn)灶性及小片狀壞死，肝細(xì)胞局限性腫脹，匯管區(qū)中量到大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，輕度界面性炎癥，見(jiàn)炎癥吸收的橋樣壞死；匯管區(qū)及壞死區(qū)纖維化，形成少量的芒狀纖維及纖維間隔。對(duì)照組編號(hào)022患者治療前：肝組織結(jié)構(gòu)破壞，肝板排列紊亂，肝小葉內(nèi)大量點(diǎn)灶性及大片狀壞死，肝細(xì)胞普遍性腫脹，匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性炎癥，見(jiàn)融合性壞死；匯管區(qū)及壞死區(qū)纖維化，形成大量的芒狀纖維及纖維間隔，至肝小葉結(jié)構(gòu)明顯變形，見(jiàn)結(jié)節(jié)；治療后：肝組織結(jié)構(gòu)完整，肝板排列整齊，肝小葉內(nèi)少量點(diǎn)灶性及小片狀壞死，肝細(xì)胞局限性腫脹，匯管區(qū)中量到大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，輕度界面性炎癥，見(jiàn)炎癥吸收的橋樣壞死；匯管區(qū)及壞死區(qū)纖維化，形成大量的芒狀纖維及纖維間隔，至肝小葉結(jié)構(gòu)輕度變形，未見(jiàn)結(jié)節(jié)。

    討論
    CHB的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療，經(jīng)干擾素或核苷類(lèi)抗病毒藥物治療后，肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。ADV是2002年批準(zhǔn)的第二種核苷類(lèi)抗乙型肝炎病毒的藥物，與拉米夫定相比，耐藥突變率低且發(fā)生晚，與其他核苷類(lèi)藥物無(wú)交叉耐藥。目前已廣泛應(yīng)用于CHB的抗病毒治療。

    安絡(luò)化纖丸是國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)治療CHB及早、中期肝硬化的藥物，其主要成分為龜板、鱉甲、生地黃、三七、水蛭、地龍、僵蠶、白術(shù)、郁金、牛黃、大黃、水牛角濃縮粉等，具有健脾養(yǎng)肝、活血涼血、軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀生新的療效，可能通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2的活性，促進(jìn)肝纖維降解吸收，而達(dá)到抗肝纖維化的目的。實(shí)驗(yàn)研究以及臨床應(yīng)用表明其具有良好的抗肝纖維化作用。
    核苷類(lèi)抗病毒藥物聯(lián)合抗纖維化中成藥制劑是目前治療CHB合并肝硬化的熱點(diǎn)之一。有研究結(jié)果顯示，用恩替卡韋、替比夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸，或ADV膠囊與復(fù)方鱉甲軟肝片、肝蘇片、安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療CHB合并肝硬化患者，聯(lián)合治療組在癥狀改善、肝功能恢復(fù)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBV DNA陰轉(zhuǎn)方面，均優(yōu)于單用核苷類(lèi)藥物組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但上述研究多數(shù)只觀(guān)察了血清學(xué)指標(biāo)，判斷CHB肝纖維化程度及其炎癥活動(dòng)度，目前“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝活組織病理檢查，肝組織病理學(xué)也是評(píng)價(jià)肝臟疾病進(jìn)展和療效判定的最準(zhǔn)確手段之一。
    我們的研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清HBV DNA水平和肝功能指標(biāo)以及肝組織炎性反應(yīng)活動(dòng)度均明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但治療后兩組在肝功能恢復(fù)和HBV DNA陰轉(zhuǎn)和肝組織炎性反應(yīng)活動(dòng)度方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明安絡(luò)化纖丸對(duì)抗病毒和肝組織炎癥恢復(fù)沒(méi)有明顯作用。而兩組患者血清HA、LN、C IV結(jié)果均較治療前明顯下降，且治療后治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝活組織檢查纖維化評(píng)分以治療組改善明顯，與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組雖然纖維化積分下降，但與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明安絡(luò)化纖丸具有良好的抗肝纖維化作用，與ADV聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高抗肝纖維化的治療效果。

    綜上所述，抗病毒治療是CHB治療的基礎(chǔ)。由于其發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，尋找多途徑、多靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用，會(huì)比單一用藥更加有效。抗乙型肝炎病毒藥物ADV與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合使用后，肝組織炎性反應(yīng)活動(dòng)度、纖維化程度改善更為顯著。且患者對(duì)ADV和安絡(luò)化纖丸耐受性良好，患者治療前后腎功能比較，無(wú)異常變化，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

    以上來(lái)源：蔣永芳，馬靜，賀波，李耐萍，唐偉，龔國(guó)忠。《阿德福韋酯聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎的療效》。《中華肝臟病雜志》。2012年5月第20卷第5期