阿德福韋酯+安絡化纖丸治乙肝療效

    【摘要】 目的 觀察阿德福韋酯(ADV)聯合安絡化纖丸治療慢性乙型肝炎患者的臨床療效。
    方法 治療組36例采用ADV聯合安絡化纖丸治療，對照組36例單用ADV治療，治療48周后，觀察治療前后的肝功能、肝纖維化指標、HBV DNA及肝組織學。統計學分析采用t檢驗或x²檢驗。
    結果治療48周后，治療組和對照組患者在肝功能、血清纖維化標志物及肝臟組織學均有改善，治療后兩組患者在ALT、AST、總膽紅素、白蛋白、肝組織炎癥活動度積分和HBV DNA陰轉率方面比較，差異無統計學意義。治療組和對照組患者治療后血清肝纖維化標志物透明質酸(HA)值分別為(101.58±30.11) μg/L、（182.25±117.59）μg/L;層黏連蛋白(LN)值分別為(147.89±41.72) μg/L、(181.50±56.96)μg/L ;Ⅳ型膠原蛋白(CⅣ)值分別為(38.75±9.50) μg/L、(74.92±31.14) μg/L，治療組患者的HA、LN、CIV值與對照組比較，t值分別為3.987、2.856、6.666，P值均＜0.05，差異均有統計學意義。治療組治療前后肝組織纖維化積分分別為12.28±3.16、10.61±2.37，治療前后比較，t=2.532，P＜0.05，差異有統計學意義;對照組治療前后肝組織纖維化積分分別為12.17±3.01、11.36±2.93，治療前后比較，t= 1.151，P＞0.05，差異無統計學意義。
    結論 ADV聯合安絡化纖丸治療慢性乙型肝炎患者具有良好的抗肝纖維化作用，患者獲得明顯肝組織學改善。
    慢性乙型肝炎(CHB)病理改變主要表現為肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，所以CHB的治療主要目標之一即減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展。評判CHB治療療效的金標推是肝組織學檢查。阿德福韋酯(adlovir dipivmal, ADV)是目前臨床廣泛應用的抗乙型肝炎病毒核昔類藥物之一。安絡化纖丸是用于治療慢性乙型肝炎肝纖維化的中成藥制劑，具有抗肝纖維化作用。目前此兩種藥物聯合使用的臨床資料有一定的報道，但觀察指標多僅局限于血清學指標。本研究應用安絡化纖丸聯合ADV治療CHB觀察治療前后患者肝組織學改變，現報道如下。

    資料與方法          
    1.病例選擇：72例患者均為2008年10月至2010年6月就診于中南大學湘雅二醫院門診的CHB患者，其診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準。 72例患者中47例HBeAg陽性,25例HBeAg陰性。隨機分為治療組和對照組，治療組36例采用ADV聯合安絡化纖丸治療，對照組36例單用ADV治療。治療組中男性29例，女性7例。平均年齡(39.0±8.0)歲，平均病程（5.6±2.1）年。對照組中男性31例，女性5例，平均年齡(41.0±9.0)歲，平均病程(5.2±3.4)年。兩組患者治療前在年齡病程、癥狀，體征、肝功能和肝纖維化指標、HBV DNA以及Modified Chevalier積分方面進行統計學分析，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
    2.治療方法：治療組口服ADV 10mg，每日1次，購自江蘇正大天晴藥業公司。安絡化纖丸6g,每日3次，購自森隆藥業有限公司。對照組口服ADV10 mg，每日1次。兩組患者療程均為48周，兩組患者均沒有使用其他護肝藥物。48周后，兩組患者繼續服用ADV至達到《慢性乙型肝炎防治指南》的停藥標準。
    3.觀察指標：(1)血清學檢查：治療前后檢測ALT、. AST.總膽紅索(TBil)、白蛋白(Alb)、腎功能、HBV DNA載量及肝纖維化標志物：透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、 IV型膠原蛋白(C IV)；(2)病理學檢查：兩組患者分別于基線、48周時在B型超聲引導下一次性穿刺針行1s快速肝穿刺肝病理組織學檢查，①肝織織切片：標本予10%中性甲醛溶液固定，石蠟包理連續切片，片厚4μm，常規HE染色，特殊染色包括網狀纖維染色。肝組織長度≥l cm，.鏡下顯示3個匯管區或以以上。②肝組織病理學雙盲評價：對肝組織病理切片及蠟塊進行盲法處理后，按照Malified Chevalier肝組織學括動指數評分方法，評估肝臟組織壞死炎癥和纖維化的積分。
    4\統計學方法：計量資料采用SPSS 16.0版本，統計分析采用t檢驗或x²檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

    結果
    1、兩組患者HBV DNA陰轉率和肝功能檢查結果：療程結束時，兩組患者血清HBV DNA水平均明顯下降，HBV DNA陰轉率在治療組為91.7%(33/36)，對照組為86.1% (31/36)。兩組患者血清HBV DNA陰轉率比較，x²=0.141, P=0.708，差異無統計學意義。兩組患者治療后ALT、AST、TBil、Alb比較，差異無統計學意義。兩組患者治療后肝功能指標血清ALT、AST、 TBil、 Alb值均減低，與治療前比較，差異有統計學意義。

    2.兩組患者血清肝纖維化標志物的變化情況：治療后，兩組患者血清HA、LN、C IV檢測結果均較治療前下降，與治療前比較，P＜0.05，差異有統計學意義，見表2。療程結束時，治療組和對照組血清纖維化標志物HA分別為(101.58±30.11) μg/L、(182.2±117.59) μg/L。兩組比較，t=3.987，P＜0.05，差異有統計學意義；治療組和對照組血清LN分別為（147.89±41.72）μg/L、（181.50±56.96）μg/L，兩組比較，t=2.856，P＜0.05，差異有統計學意義；治療組和對照組血清C IV分別為（38.75±9.50）μg/L、（74.92±31.14）μg/L，兩組比較，t=6.666，P＜0.05，差異有統計學意義。

    3、兩組患者肝組織學積分變化情況：兩組患者治療后肝組織炎性活動度均明顯改善，與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后肝纖維化程度均有改善，以治療組更為明顯，與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后纖維化積分有下降，與治療前比較，差異無統計學意義。

    4、患者治療前后肝活組織病理學檢查結果：療程結束時，患者肝組織病理有不同程度的好轉，匯管區、肝小葉內炎癥及纖維化明顯改善。治療組編號008患者治療前：肝組織結構破壞，肝板排列紊亂，肝小葉內大量點灶性及大片狀壞死，肝細胞普遍性腫脹，匯管區大量淋巴細胞浸潤，重度界面性炎癥，見橋樣壞死及融合性壞死；匯管區及壞死區纖維化，形成大量的芒狀纖維及纖維間隔，至肝小葉結構明顯變形，見結節；治療后：肝組織結構完整，肝板排列整齊，肝小葉內少量點灶性及小片狀壞死，肝細胞局限性腫脹，匯管區中量到大量淋巴細胞浸潤，輕度界面性炎癥，見炎癥吸收的橋樣壞死；匯管區及壞死區纖維化，形成少量的芒狀纖維及纖維間隔。對照組編號022患者治療前：肝組織結構破壞，肝板排列紊亂，肝小葉內大量點灶性及大片狀壞死，肝細胞普遍性腫脹，匯管區大量淋巴細胞浸潤，重度界面性炎癥，見融合性壞死；匯管區及壞死區纖維化，形成大量的芒狀纖維及纖維間隔，至肝小葉結構明顯變形，見結節；治療后：肝組織結構完整，肝板排列整齊，肝小葉內少量點灶性及小片狀壞死，肝細胞局限性腫脹，匯管區中量到大量淋巴細胞浸潤，輕度界面性炎癥，見炎癥吸收的橋樣壞死；匯管區及壞死區纖維化，形成大量的芒狀纖維及纖維間隔，至肝小葉結構輕度變形，未見結節。

    討論
    CHB的治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療，經干擾素或核苷類抗病毒藥物治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。ADV是2002年批準的第二種核苷類抗乙型肝炎病毒的藥物，與拉米夫定相比，耐藥突變率低且發生晚，與其他核苷類藥物無交叉耐藥。目前已廣泛應用于CHB的抗病毒治療。

    安絡化纖丸是國家藥監局批準治療CHB及早、中期肝硬化的藥物，其主要成分為龜板、鱉甲、生地黃、三七、水蛭、地龍、僵蠶、白術、郁金、牛黃、大黃、水牛角濃縮粉等，具有健脾養肝、活血涼血、軟堅散結、化瘀生新的療效，可能通過抑制基質金屬蛋白酶-2的活性，促進肝纖維降解吸收，而達到抗肝纖維化的目的。實驗研究以及臨床應用表明其具有良好的抗肝纖維化作用。
    核苷類抗病毒藥物聯合抗纖維化中成藥制劑是目前治療CHB合并肝硬化的熱點之一。有研究結果顯示，用恩替卡韋、替比夫定聯合安絡化纖丸，或ADV膠囊與復方鱉甲軟肝片、肝蘇片、安絡化纖丸聯合治療CHB合并肝硬化患者，聯合治療組在癥狀改善、肝功能恢復、HBeAg血清學轉換及HBV DNA陰轉方面，均優于單用核苷類藥物組，且差異具有統計學意義。但上述研究多數只觀察了血清學指標，判斷CHB肝纖維化程度及其炎癥活動度，目前“金標準”是肝活組織病理檢查，肝組織病理學也是評價肝臟疾病進展和療效判定的最準確手段之一。
    我們的研究結果顯示，兩組患者治療后血清HBV DNA水平和肝功能指標以及肝組織炎性反應活動度均明顯改善，與治療前比較，差異有統計學意義。但治療后兩組在肝功能恢復和HBV DNA陰轉和肝組織炎性反應活動度方面比較，差異無統計學意義，說明安絡化纖丸對抗病毒和肝組織炎癥恢復沒有明顯作用。而兩組患者血清HA、LN、C IV結果均較治療前明顯下降，且治療后治療組與對照組比較，差異有統計學意義。肝活組織檢查纖維化評分以治療組改善明顯，與治療前差異有統計學意義，而對照組雖然纖維化積分下降，但與治療前比較，差異無統計學意義。說明安絡化纖丸具有良好的抗肝纖維化作用，與ADV聯合應用能顯著提高抗肝纖維化的治療效果。

    綜上所述，抗病毒治療是CHB治療的基礎。由于其發病機制相當復雜，尋找多途徑、多靶點的藥物聯用，會比單一用藥更加有效。抗乙型肝炎病毒藥物ADV與安絡化纖丸聯合使用后，肝組織炎性反應活動度、纖維化程度改善更為顯著。且患者對ADV和安絡化纖丸耐受性良好，患者治療前后腎功能比較，無異常變化，無明顯不良反應，值得臨床推廣使用。

    以上來源：蔣永芳，馬靜，賀波，李耐萍，唐偉，龔國忠。《阿德福韋酯聯合安絡化纖丸治療慢性乙型肝炎的療效》。《中華肝臟病雜志》。2012年5月第20卷第5期