阿德福韋酯(賀維力)臨床研究最新進展

解放軍第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院     王宇明

   

                         

 

                     

    阿德福韋酯(Hepsera，賀維力)是一種新的抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物，也是繼拉米夫定后的另一種口服抗HBV藥。阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競爭性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA鏈的延長。該藥已于2002年9月由美國食品與藥物管理局�烣DA�犈鷾试诿绹�上市，我國Ⅱ、Ⅲ期臨床注冊試驗也于2002年12月啟動。阿德福韋酯治療HBeAg陽性及陰性代償期慢性乙肝初治患者的國際注冊臨床研究共為期5年，目前已完成3年，同時也對阿德福韋酯治療YMDD變異的代償、失代償慢性乙肝患者以及肝移植、HIV/HBV合并感染等特殊患者進行了臨床研究，截至2004年9月，共累計8135例患者入選阿德福韋酯臨床研究。目前，這些大規(guī)模臨床研究已經(jīng)為阿德福韋酯的臨床應用提供了大量的關鍵性數(shù)據(jù)，并陸續(xù)在國際肝病學術(shù)會議及《新英格蘭醫(yī)學雜志》等學術(shù)刊物上發(fā)表。以下就阿德福韋酯臨床應用的療效、耐藥、安全性等問題作一綜述。

 

    臨床療效

 

     HBeAg陽性的慢性乙肝初治患者

 

     Marcellin等分別給予515例HBeAg陽性的慢性乙肝患者每日阿德福韋酯10 mg、30 mg和安慰劑治療48周。結(jié)果顯示，10 mg、30 mg組和安慰劑組肝組織學的改善率分別為53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基線值分別下降了3.52、4.76和0.55log10拷貝/ml；HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別達24%、27%和11%；ALT的復常率分別為48%、55%和16%；與安慰劑相比P均<0.001。HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率，10 mg組為12%，30 mg組為14%，安慰劑組為6%(P＝0.049和P＝0.011)。阿德福韋酯10 mg組與安慰劑組的安全性相似，30 mg組有8%的患者出現(xiàn)血清肌酐較基線水平升高0.5 mg/dl(44 mmol/L)，P<0.001。72周評估時發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)服用阿德福韋酯10 mg治療的患者中，46%血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)(<400拷貝/ml)，75%的患者ALT復常，44%的患者HBeAg消失，23%出現(xiàn)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，且其安全性與前48周相似。以上結(jié)果表明，阿德福韋酯10 mg/日或30 mg/日均可明顯改善HBeAg陽性的慢性乙肝患者的肝臟組織學、病毒學和生化學等各項指標；隨著治療時間的延長，阿德福韋酯的療效可逐步增加。HBeAg陽性患者接受阿德福韋酯10 mg治療48、96、144周后，HBV DNA低于可檢出水平(<3log10 拷貝/ml)的患者分別為28%、45%和56%；ALT復常率分別為58%、74%和81%；HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為24%、42%和51%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為14%、29%和43%。

 

     國內(nèi)阿德福韋酯Ⅲ期臨床試驗共入組480例HBeAg陽性患者，年齡18～65歲，ALT在篩選前6個月內(nèi)曾經(jīng)≥2×ULN， 篩選時＞1×ULN，HBV DNA≥106拷貝/ml。治療12周時，發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯組血清HBV DNA水平降低的中位數(shù)為3.4log10拷貝/ml，安慰劑組為0.1log10拷貝/ml (p<0.001)，阿德福韋酯組ALT復常率為42.4%，安慰劑組為13.9%(p<0.001)。繼續(xù)治療52周時，HBV DNA降低的中位數(shù)為4.5log10拷貝/ml，ALT復常率增加到78.6%，HBeAg消失率為13%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換比率為8%。上述結(jié)果與國際Ⅲ期臨床研究結(jié)果相似，提示阿德福韋酯起效時間較快。

 

   

 

     HBeAg陰性的慢性乙肝初治患者

 

     Hadｚiyannis等給予185例HBeAg 陰性慢性乙肝患者阿德福韋酯10 mg/日或安慰劑治療48周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組基線肝組織學異�；颊�64%的組織學有明顯改善，而安慰劑組僅有33%(P<0.01)；治療組51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷貝/ml，而安慰劑組無1例達此水平(P<0.001)；治療組患者HBV DNA水平降幅也顯著大于安慰劑組(P<0.001)；治療組72%患者治療48周時ALT復常，但安慰劑組ALT復常率僅為29%(P<0.01)。該研究同樣顯示阿德福韋酯10 mg長期治療可持續(xù)顯著改善肝臟組織學，提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(PCR檢測不出的水平)，ALT水平持續(xù)改善和ALT復常率也逐年升高。HBeAg陰性患者接受阿德福韋酯治療48、96、144周后，發(fā)現(xiàn)HBV DNA低于可檢出率分別為64%、71%和79%；ALT復常率分別為73%、83%和88%；纖維化得到改善的患者比例分別為34%、53%和63%，這體現(xiàn)了較為理想的長期治療效應。目前該研究仍在繼續(xù)中。

 

   

 

     拉米夫定耐藥的代償期及失代償期慢性乙肝患者

 

     Peters等將拉米夫定耐藥的59例HBeAg陽性代償期慢性乙肝患者隨機分成三組：繼續(xù)給予拉米夫定組、加用阿德福韋酯10 mg/日組和停拉米夫定改用阿德福韋酯10 mg/日組。在48周時，ALT復常率分別為5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定組無明顯變化，而加用和單用阿德福韋酯組則較基線值分別下降了3.59和4.04log10拷貝/ml(P<0.001)；拉米夫定組未出現(xiàn)HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換，而加用和單用阿德福韋酯組HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別為17%和16%；HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率分別為6%和11%。這表明，阿德福韋酯可明顯抑制對拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者的HBV DNA復制；繼續(xù)拉米夫定同時加用阿德福韋酯較單用阿德福韋酯療效無明顯提高。

 

     David等給予40例拉米夫定耐藥的慢性乙肝失代償期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韋酯，在完成52周治療的患者中，90%HBV DNA≤105拷貝/ml，比基線值下降2log10拷貝/ml，53%ALT復常，30% HBeAg陰轉(zhuǎn)，4%出現(xiàn)HBeAb陽轉(zhuǎn)。

 

   

 

     終末期慢性乙肝肝移植患者

 

     拉米夫定在預防終末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前對拉米夫定已耐藥的HBV感染患者，肝移植后可再感染并導致疾病的迅速進展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后對拉米夫定易產(chǎn)生耐藥從而導致乙肝迅速復發(fā)，預后差。Schiff等應用阿德福韋酯治療324例拉米夫定耐藥終末期慢性乙肝的研究結(jié)果顯示，肝移植前后拉米夫定耐藥變異者，阿德福韋酯能顯著改善臨床和生化學指標，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以進行肝移植或部分患者避免進行肝移植，或延緩移植時間；使患者1年生存率在移植前達84%、移植后達93%。

 

   

 

     療效持久性

 

     核苷類似物符合長期抑制病毒，阻止病情進展的治療需求，但停藥后病情反復或突破感染仍是此類藥物的最大限制因素。對全球核心Ⅲ期臨床試驗中65例出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換的患者在停藥后的療效持久性進行了研究。入選患者均為代償性慢性乙肝，在阿德福韋酯開始治療前為HBeAg陽性，在臨床研究中出現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。結(jié)果顯示，停用阿德福韋酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清轉(zhuǎn)換；持續(xù)保持血清轉(zhuǎn)換的患者在發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后的繼續(xù)治療中位療程為48周，而發(fā)生HBeAb丟失的患者在血清轉(zhuǎn)換后的繼續(xù)治療中位療程僅為23周(p＝0.0216)，提示在實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療較長時間有助于停藥后持久保持療效。在停止治療后的隨訪期間無嚴重不良事件發(fā)生，阿德福韋酯停止治療后，僅3例患者(4%)出現(xiàn)ALT反跳(≥10×ULN)，但仍可保持持續(xù)的血清轉(zhuǎn)換，且ALT升高不伴其他肝功能惡化征象。

 

    耐 藥

 

     初步研究顯示，阿德福韋酯長期應用后，HBV的相關耐藥變異少見，48周時未發(fā)現(xiàn)，96周時有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶D區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種新的rtN(門冬酰胺)236T(蘇氨酸)替代耐藥變異。在HBeAg陽性慢性乙肝患者中，阿德福韋酯治療144周發(fā)生耐藥變異的累計概率為3.1%；在HBeAg陰性慢性乙肝患者中為5.9%。薈萃分析6項臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯治療3年發(fā)生耐藥變異的累計概率為3.9%。目前發(fā)現(xiàn)變異類型中rtN236T與rtA181V變異與阿德福韋酯耐藥相關，rtN236T突變株在體外對阿德福韋酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V對敏感性的影響目前尚無統(tǒng)一意見，需進一步驗證。體外與初步臨床數(shù)據(jù)顯示，rtN236T與rtA181V突變株仍對拉米夫定保持敏感。

 

    安全性與耐受性

 

     臨床試驗安全性資料顯示，患者對阿德福韋酯10 mg/日的耐受性較好，與安慰劑組在不良事件、實驗室檢測值異常種類、發(fā)生率、嚴重程度等方面均相似，但較安慰劑組ALT升高的發(fā)生率更低。不良反應中常見乏力、咽痛、頭痛、腹痛、惡心、腹脹、腹瀉等。

 

     腎毒性是阿德福韋酯臨床應用中最引人關注的問題。在全球Ⅲ期臨床研究以及后續(xù)研究中，一般定義腎毒性為確認血清肌酐較基線升高≥0.5 mg/dl，且血清磷<1.5 mg/dl；該研究的3年數(shù)據(jù)顯示，HBeAg陽性患者治療144周中無一例發(fā)生腎毒性；HBeAg陰性患者有3例(2.4%)出現(xiàn)血清肌酐升高，但未合并血磷降低，隨后(2例停藥、1例繼續(xù)用藥)指標均恢復正常。

 

     慢性乙型肝炎肝移植患者，在移植前后服用阿德福韋酯，一部分出現(xiàn)血清肌酐升高，但大多伴其他多重危險因素，例如使用免疫抑制劑和(或)其他腎毒性藥物，導致很多患者在阿德福韋酯治療前就有潛在的腎功能損害，其中大部分在調(diào)整劑量后仍能安全服用阿德福韋酯，約2%的患者因嚴重腎功能損害而停藥。196例YMDD變異陽性的移植后慢性乙肝患者，在接受阿德福韋酯治療中出現(xiàn)腎毒性的比例為13%，但這些患者均接受了環(huán)孢霉素或他克莫司治療，其中13例治療前已存在并發(fā)癥，8例已出現(xiàn)腎功能不全，4例有失代償性肝硬化，2例同時接受其他腎毒性藥物治療。因此，基于在代償性慢性乙肝患者中長達3年的研究結(jié)果，以及在肝移植患者中的研究結(jié)果顯示，阿德福韋酯10 mg/日的安全性與安慰劑組相似，未發(fā)生有臨床意義的腎臟事件。對于同時服用腎損藥物的患者，在用藥前和用藥期間應嚴密監(jiān)測腎功能指標，并謹慎使用；對有腎功能損害的患者應按內(nèi)生肌酐清除率(ml/分)來調(diào)整給藥間期。

 

    總 結(jié)

 

     總之，阿德福韋酯的開發(fā)和臨床應用是核苷類抗HBV藥物的又一次進步，阿德福韋酯10 mg/日口服治療初治患者的療效與安全性得到臨床研究的證實，而且在各類慢性乙肝，包括代償與失代償慢性乙肝、YMDD變異拉米夫定耐藥的慢性乙肝、肝移植前后的患者的療效也得到了臨床驗證。研究還證實，阿德福韋酯對各種慢性乙肝病毒感染的療效無顯著差異。阿德福韋酯長期治療安全性和耐受性良好，而且3年累計耐藥發(fā)生率僅為3.9%。