代丁耐藥率低，乙肝治療良藥

     代丁阿德福韋酯片由天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)。阿德福韋酯是新一代核苷類抗病毒藥物，對(duì)乙肝病毒野生株、前 C/C區(qū)變異株以及拉米夫定耐藥變異株均有作用，治療慢性乙肝患者能明顯降低 HBVDNA 滴度、恢復(fù)肝 功能、改善肝臟炎癥壞死和纖維化。那么，在乙肝的治療中，代丁是否會(huì)發(fā)生耐藥？

    目前，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD） 、歐州肝病學(xué)會(huì)（EASL）、亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）和我國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦阿德福韋酯不僅作為慢性乙肝初治患者的一線藥物，而且作為拉米夫定耐藥患者的替代治療。

    代丁對(duì)成年慢性乙型肝炎患者能有效抑制HBV-DNA復(fù)制，對(duì)各種衍生型合對(duì)某些核苷酸類藥物耐受性的乙型肝炎病毒都有活性，而且對(duì)米拉夫定耐藥的變異株有明顯抑制作用全性，能改善肝組織病毒學(xué)變化，阻斷肝纖維化。

    阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV-DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV-DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

    代丁的耐藥性：對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBV-DNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV-DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。

    代丁的交叉耐藥性：在HBV-DNA多聚酶基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M＋rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV-DNA下降的中位數(shù)為4.3log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。（以上數(shù)據(jù)均源自代丁說(shuō)明書(shū)）

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