抗肝纖維化治療趨勢(shì)的綜述

來(lái)源：《中華肝臟病雜志》作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/2/21 14:31:00

重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所　張定鳳

　　最近，美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)報(bào)道了第三次關(guān)于肝纖維化的專題研討會(huì)的紀(jì)要。第一次會(huì)議于1989年召開，主要討論基質(zhì)的生物化學(xué)；第二次會(huì)議于2000年召開，主要集中于肝臟星狀細(xì)胞（HSC）的生物學(xué)特征；此次會(huì)議匯集6個(gè)國(guó)家的專家，集中討論了肝纖維化的自然史，肝纖維化的標(biāo)志和治療終點(diǎn)；抗纖維化治療的靶位；目前抗纖維化治療的趨勢(shì)及臨床研究設(shè)計(jì)。近年來(lái)，由于對(duì)肝纖維化的分子生物學(xué)研究不斷深入，加上大量慢性乙型肝炎患者經(jīng)核酸類似物抗病毒治療，并經(jīng)多次肝穿刺活體組織檢查隨訪，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療有效的患者常伴肝組織學(xué)病變減輕，肝纖維化程度減少，逐步認(rèn)識(shí)到肝纖維化是一個(gè)可恢復(fù)的過(guò)程。雖然目前的抗纖維化的治療還不能使纖維化肝臟完全恢復(fù)正常，但是靜止的輕度肝纖維化并不影響患者的壽命，這大大鼓舞了進(jìn)行抗纖維化治療的研究者們。

一、肝纖維化研究存在的問(wèn)題

　　1、肝纖維化的臨床定量診斷標(biāo)準(zhǔn)。長(zhǎng)期以來(lái)，肝臟活體組織學(xué)檢查仍為肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，Matalka等報(bào)道一種對(duì)肝組織切片的肝纖維化自動(dòng)定量系統(tǒng)，經(jīng)光學(xué)成像后經(jīng)軟件處理，其準(zhǔn)確率可達(dá)98%。但對(duì)肝纖維化的患者反復(fù)進(jìn)行肝穿刺活組織檢查有一定困難，還有一定風(fēng)險(xiǎn)，加上肝內(nèi)病變的不均質(zhì)性，也容易造成誤差，所以探索非侵入性肝纖維化的臨床定量診斷標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)務(wù)之急。最近認(rèn)為肝臟硬度測(cè)定（liver stiffness measurement）可能有較好前景，法國(guó)開展多中心臨床研究，應(yīng)用纖維掃描儀（fibroscan），一種瞬時(shí)彈性超聲成像技術(shù)，測(cè)定了1257例不同病因的慢性肝病及肝硬化患者，除去部分病例未能進(jìn)行肝活組織檢查或與以前報(bào)道結(jié)果有重疊者，對(duì)其中775例進(jìn)行了與肝活組織檢查的對(duì)比分析，其中120例有肝硬化，應(yīng)用截?cái)嘀禐?4.6kPa，診斷正確率達(dá)92%，有80例診斷有出入，45例無(wú)肝硬化但肝硬度值超過(guò)14.6kPa，均有肝內(nèi)較廣泛纖維化或血管竇周圍纖維化，35例有肝硬化但肝硬度值低于14.6kPa，為巨結(jié)節(jié)型肝硬化，或靜止型肝硬化，因此，認(rèn)為本方法為診斷慢性肝炎肝硬化的可靠手段。最近的研究結(jié)果提示，對(duì)低豐度血清蛋白組的反相微方陣法測(cè)定（reverse micorarray）是診斷肝臟疾病的重要方法，低豐度蛋白質(zhì)僅占血清蛋白質(zhì)的1%，其中糖蛋白大部分由肝臟制造，經(jīng)蛋白酶消化后可以測(cè)出1500種蛋白質(zhì)，各種微量蛋白質(zhì)譜的改變，可以反映病情，對(duì)指導(dǎo)治療也有重大意義。檢測(cè)肝纖維化的血清生物化學(xué)指標(biāo)和纖維化指標(biāo)對(duì)肝纖維化及肝硬化也有一定診斷價(jià)值，如前膠原蛋白3的測(cè)定，僅能反映膠原蛋白的代謝狀況，不能反映纖維蛋白形成程度，但聯(lián)合超聲影像學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)檢查，仍不失為觀察病情動(dòng)態(tài)變化的重要指標(biāo)。

　　2、有針對(duì)性的抗纖維化治療藥物及方案有待研究探討。由于抗纖維化治療療程較長(zhǎng)，影響因素較多，目前經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床驗(yàn)證有效的藥物仍然不多。當(dāng)前已有大量研究結(jié)果證明，對(duì)不同類型肝病進(jìn)行病因治療是一個(gè)有效的方法。我國(guó)廣大醫(yī)務(wù)工作者采用中藥抗肝纖維化治療取得很大進(jìn)展。

　　3、目前尚缺少理想的動(dòng)物模型，在動(dòng)物體內(nèi)證明有效的抗纖維化藥物，臨床應(yīng)用中不一定有效，如干擾素、IL-10等。

二、肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及抗纖維化治療的靶位

　　肝纖維化是肝損傷后的修復(fù)過(guò)程，引起肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）質(zhì)和量的改變。肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的主要功能是支持肝臟細(xì)胞的支架結(jié)構(gòu)，正常情況下，是一種低密度的基底膜，僅在包膜，匯管區(qū)及大血管周圍含有1、3、4、6型膠原蛋白，在內(nèi)皮下僅有散在膠原纖維。肝纖維化過(guò)程中，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)不僅數(shù)量增多，組成成分也發(fā)生改變，低密度的基底膜變成間質(zhì)性疤痕狀膜，且含有大量膠原纖維。損傷的肝組織內(nèi)的肌纖維母細(xì)胞（hepatic myofibroblast，HM）為形成大量膠原并沉積于局部的元兇。肌纖維母細(xì)胞主要由肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，部分也可由門靜脈周圍的纖維母細(xì)胞，甚至骨髓源性間皮干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)。靜止型肝臟星狀細(xì)胞主要為維生素A貯存場(chǎng)所，可產(chǎn)生少量肝臟細(xì)胞外基質(zhì)。肌纖維母細(xì)胞可以產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2，降解正常內(nèi)皮下基質(zhì)，并代之以高密度基質(zhì)。肝損傷后造成肝細(xì)胞凋亡，凋亡小體激活Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子、趨化因子和反應(yīng)性氧類均可介導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞。正常肝臟主要通過(guò)形成基質(zhì)金屬蛋白酶家族（包括MMP-1、MMP-2等）進(jìn)行降解和修飾維持其基質(zhì)穩(wěn)定�；罨±w維母細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生大量1型和3型膠原纖維和分泌組織金屬蛋白酶抑制物1和2（TIMP-1，TIMP-2），可以阻斷多數(shù)MMP的活性。因此，去除肝損害病因，保護(hù)肝細(xì)胞，促使肝肌纖維母細(xì)胞凋亡，阻斷其形成膠原纖維的信號(hào)通路，促使膠原纖維降解均可成為抗肝纖維化治療的靶分子。

三、抗肝維化治療的發(fā)展趨勢(shì)

　　在國(guó)外，肝硬化進(jìn)入失代償期后，甚至出現(xiàn)大量腹水，多半僅能短期住院給予對(duì)癥處理，預(yù)后較差。近年發(fā)現(xiàn)抗纖維化治療后可以改善預(yù)后，但是，在疾病進(jìn)展過(guò)程中，何時(shí)進(jìn)行抗纖維化治療最恰當(dāng)尚無(wú)定論，目前已有較多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究對(duì)此進(jìn)行了探討。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制，抗肝纖維化治療大致可以分為三個(gè)范疇：首先，去除肝損害的病因是重要的治療步驟之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治療等；其次為阻斷肝臟星狀細(xì)胞激活，并促進(jìn)其凋亡；再次為促進(jìn)纖維蛋白降解。目前一些治療藥物已取得了較好效果，但很多還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

　　1、病因治療：根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因（57%）；其中乙型肝炎占30%，丙型肝炎占27%。我國(guó)病毒性肝炎所占比例更大，所以，防治病毒性肝炎是控制和預(yù)防肝硬化的重要手段。（1）慢性乙型肝炎的抗病毒治療：HBV負(fù)荷量對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化的發(fā)生有非常重要意義。中國(guó)臺(tái)灣對(duì)3582例乙型肝炎隨防11年，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA低于300拷貝/ml和大于1,000,000拷貝/ml者發(fā)展為肝硬化者各為4.5%及36.2%（P<0.01）。應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒載量，減輕肝組織纖維化程度，對(duì)失代償期肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定治療后，可以使病情長(zhǎng)期穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，甚至可以不必進(jìn)行肝移植。近年，鑒于拉米夫定長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性，美國(guó)曾進(jìn)行多中心研究探討應(yīng)用不同核酸類似物抗乙型肝炎肝硬化的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，如果不抗病毒治療最終花費(fèi)最大，和阿德福韋比較，恩替卡韋效果較好，花費(fèi)也較高。何者為優(yōu)取決于醫(yī)療保險(xiǎn)的支付能力，應(yīng)用拉米夫定單用或按需改用阿德福韋都不是經(jīng)濟(jì)有效的辦法。（2）慢性丙型肝炎的抗病毒治療：應(yīng)用干擾素及利巴韋林治療丙型肝炎獲得病毒學(xué)緩解常伴肝纖維化程度減輕，長(zhǎng)期的干擾素治療后，甚至包括肝硬化患者也可發(fā)生肝纖維化的緩解，對(duì)有門靜脈高壓的患者，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療可使門靜脈壓力明顯降低。所以有人認(rèn)為干擾素除有抗病毒作用外，還有直接抗肝纖維化作用，實(shí)驗(yàn)室也證明干擾素具有抑制肝臟星狀細(xì)胞形成纖維原的作用；但是丙型肝炎肝硬化患者肝移植術(shù)后再感染HCV者，可以迅速進(jìn)展為肝硬化，抗病毒治療效果較差。

　　2、抑制肝臟內(nèi)炎癥反應(yīng)：腎上腺皮質(zhì)激素用于治療自身免疫性肝病，炎癥減輕可伴纖維化程度減輕。對(duì)酒精中毒性肝病也有較好的效果，但對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性膽管硬化癥無(wú)效。秋水仙堿曾用于治療肝纖維化，效果不確定。馬洛替酯被認(rèn)為可抑制細(xì)胞色素P450，具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，但臨床應(yīng)用中未見肯定效果。

　　此外，一些抑制肝細(xì)胞炎癥的細(xì)胞因子及相關(guān)物質(zhì)，如IL-1受體拮抗劑及可溶性腫瘤壞死因子受體等也被認(rèn)為可以抑制肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，值得注意的是最近報(bào)道IL-10用于治療丙型肝炎，不僅炎癥反應(yīng)減輕，而且原先沉積的纖維也被吸收，目前正在進(jìn)行擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。根據(jù)肝臟缺血再灌注試驗(yàn)證明肝臟竇狀細(xì)胞缺氧可造成肝損害，谷胱甘肽具有明顯保護(hù)作用。

　　肝細(xì)胞凋亡可以刺激肝臟星狀細(xì)胞增殖，所以阻斷肝細(xì)胞凋亡過(guò)程對(duì)阻斷肝纖維化進(jìn)程也有好處。應(yīng)用反義核酸阻斷胱門蛋白酶8（caspase 8）mRNA或抑制FAS mRNA，以及應(yīng)用反義核酸或siRNA抑制FAS或Bcl-xL等促凋亡因素，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性肝損害均有治療作用，但是否具有抗纖維化作用尚難定論，因?yàn)榭估w維化治療的目的應(yīng)促使肝臟星狀細(xì)胞凋亡，采取防止肝細(xì)胞凋亡的措施，目前尚難對(duì)兩種細(xì)胞發(fā)揮不同的效果。水飛薊素用于治療酒精性肝病，可能有一定效果。磷酯酰膽堿為從黃豆中提取的多不飽和磷脂，在乙醇引起的肝損害中可抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化，目前正在對(duì)乙醇中毒性肝病進(jìn)行多中心研究。腺苷甲硫氨酸為合成谷胱甘肽的基質(zhì)，可以緩解乙醇中毒、膽管結(jié)扎、及四氯化碳引起的實(shí)驗(yàn)性肝病，目前正用于臨床治療酒精性肝病，原發(fā)性膽汁性肝硬化及藥物中毒性肝炎等。

　　3、抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化及增殖：腎素血管緊張素系統(tǒng)（ROS）不僅可以增加血管張力，可引起高血壓病，而且可以激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)纖維化，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如洛沙坦治療酒精性肝硬化7例，其中4例肝纖維化減輕，對(duì)丙型肝炎肝纖維化也獲得類似效果，目前正在進(jìn)行擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，由于本藥為治療高血壓藥物，不良反應(yīng)較小，可能前景較好。肝臟星狀細(xì)胞有過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator activated nuclear receptor gamma，PPARγ），與其增殖有關(guān)。人工合成PPARγ配體或噻唑烷酮（thiozolidinediones）可以降低肝臟星狀細(xì)胞活性。其衍化物匹格列酮，是一個(gè)治療2型糖尿病的藥物，也具有抗纖維化的作用，并且具有較好的臨床安全性；目前正用于治療丙型肝炎合并肝纖維化的2期臨床試驗(yàn)、非酒精性脂肪肝，觀察防止肝纖維化的效果。法尼醇X受體（farnesoid X receptor）的配體可抑制肌纖維母細(xì)胞纖維形成作用，和PPARγ配體合用可能提高療效。

　　一些抗氧化劑可以抑制肝臟星狀細(xì)胞活化，如維生素E在實(shí)驗(yàn)室證明對(duì)四氯化碳所致肝損害有療效，但在臨床用于患者治療時(shí)未能證明效果。

　　改變一些細(xì)胞因子的活性對(duì)治療肝纖維化有重要意義，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子可激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)合成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，所以目前應(yīng)用改變其受體性質(zhì)，或用可溶性受體阻止其和肝臟星狀細(xì)胞結(jié)合，可防止實(shí)驗(yàn)性肝硬化；但轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子具有抗癌作用，長(zhǎng)期阻斷可能有不良反應(yīng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)有2個(gè)成分，其一為Smad2，可以抑制肝臟星狀細(xì)胞增殖；其二為Smad3，可刺激肝臟星狀細(xì)胞增殖。應(yīng)用分別阻斷該兩種受體的方法，可能會(huì)有效。此外肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以誘導(dǎo)活化肝臟星狀細(xì)胞凋亡，對(duì)肝纖維化也有效。由于它有刺激肝細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，也應(yīng)顧及其致癌問(wèn)題。干擾素也可抑制肝臟星狀細(xì)胞活性，可能和激活自然殺傷細(xì)胞活性有關(guān)，可以減少肝臟細(xì)胞外基質(zhì)形成，我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)證明其有一定療效，但在國(guó)外多中心研究中未能驗(yàn)證其效果。最近認(rèn)為核因子（NF）κB，包括NF-κB抑制物激酶（Ikk），對(duì)肝臟星狀細(xì)胞存活具有重要調(diào)節(jié)作用，可以啟動(dòng)肝臟星狀細(xì)胞多種抗細(xì)胞凋亡基因、神經(jīng)生長(zhǎng)因子以及NF-κB特異性拮抗劑，如NF-κB調(diào)節(jié)劑（NEMO）及Ikk抑制物均可以作用于NF-κB而促使肝臟星狀細(xì)胞凋亡。肝臟星狀細(xì)胞通過(guò)表達(dá)Toll樣受體（TLR）4參與炎癥信號(hào)傳遞，脂多糖和TLR4結(jié)合，也可激活NF-κB，TLR4可表達(dá)于肝臟星狀細(xì)胞及細(xì)胞，去除該基因，可以減輕實(shí)驗(yàn)性肝損傷的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化。肝細(xì)胞凋亡小體可以促進(jìn)肝臟星狀細(xì)胞的纖維合成作用，應(yīng)用微管抑制劑可以阻滯纖維化過(guò)程，caspase拮抗劑治療纖維化的可能性正在探索中。纖維化的拮抗介質(zhì)是一個(gè)熱門課題，其中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF，CCN2）在肝臟星狀細(xì)胞上有特異性受體，功能較為專一，其拮抗物不致引起較多不良反應(yīng)。此外，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1也可誘導(dǎo)活化肝臟星狀細(xì)胞凋亡，抑制纖維形成，但由這些生長(zhǎng)因子具有多方面的生物活性，是否適合臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

　　己酮可可堿磷酸酯酶抑制劑為治療微循環(huán)障礙的藥物，也可抑制肝臟星狀細(xì)胞增生，它還有抗氧化作用，是否有抗肝纖維化作用有待進(jìn)一步研究。鹽酸阿米洛利為一種Na+/H+離子泵抑制劑，可防止心臟纖維化，最近證明對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有效。

　　雷帕霉素為一種免疫抑制劑，可以抑制肝臟星狀細(xì)胞，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性肝纖維化用小劑量雷帕霉素可以呈現(xiàn)顯著抗纖維化作用，值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)。柳氮磺胺吡啶為一磺胺類腸道抗菌藥物，具有抑制活化肝臟星狀細(xì)胞增生、動(dòng)物體內(nèi)抗纖維化作用，未見臨床應(yīng)用報(bào)道。從中藥防己提取防己素在體外可抑制肝臟星狀細(xì)胞的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性并抑制膠原蛋白沉積，在大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化肝膠原蛋白降低。

　　甲苯吡啶酮為一種口服吡啶衍化物，可以對(duì)抗引起纖維化的細(xì)胞因子，具有抗炎癥及抗纖維化作用，曾用于15例繼發(fā)于丙型肝炎的嚴(yán)重肝病，治療12個(gè)月后，53.3%患者肝內(nèi)炎癥壞死指標(biāo)（HAI評(píng)分）減少2以上；肝纖維化指標(biāo)下降達(dá)30%，病毒指標(biāo)改變不明顯。

　　另外，促進(jìn)活化的肝臟星狀細(xì)胞凋亡也是抗肝纖維化的一個(gè)重要手段，應(yīng)用從霉菌中提取的交霉菌素可特異地誘導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞凋亡，對(duì)四氯化碳引起的實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有效。Zhang等在試管內(nèi)證明白果提取物可以抑制肝臟星狀細(xì)胞增殖及基質(zhì)蛋白形成，值得進(jìn)一步研究。

　　4、促進(jìn)基質(zhì)蛋白降解：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子拮抗劑可下調(diào)TIMP活性而增強(qiáng)組織膠原酶活性，可以降解基質(zhì)蛋白質(zhì)。應(yīng)用TIMP-1抗體于大鼠四氯化碳實(shí)驗(yàn)性肝硬化，可減少纖維沉積，促使肌纖維母細(xì)胞凋亡，如能應(yīng)用siRNA抑制TIMPs活性，可能會(huì)有一定前景，但迄今鮮見類似報(bào)道。應(yīng)用金屬蛋白酶-1的mRNA通過(guò)腺病毒載體的基因治療，2周后在動(dòng)物纖維化模型中可使基質(zhì)蛋白吸收，但有一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶上升，可能和腺病毒引起的肝損害有關(guān)。有人應(yīng)用腺病毒載體進(jìn)行動(dòng)物基因治療也可見纖維組織吸收，但應(yīng)用腺病毒載體的安全性不理想，進(jìn)行臨床試驗(yàn)還有一定困難。人尿激酶型纖溶蛋白溶酶活性劑基因通過(guò)腺病毒載體注入大鼠體內(nèi)，可見肝內(nèi)有人尿激酶型纖溶蛋白溶酶活性劑表達(dá)，其小葉中央及門靜脈周圍的纖維組織幾乎完全吸收。

四、展望

　　近年，基于對(duì)肝臟星狀細(xì)胞及肝內(nèi)各種細(xì)胞相互作用機(jī)制的深入了解，探索抗肝纖維化治療已取得很大進(jìn)展，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究，認(rèn)為肝纖維化為一可逆過(guò)程，雖然目前還未能證實(shí)肝纖維化可完全緩解，特別是1型膠原蛋白大量沉積，組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶介導(dǎo)膠原纖維絞結(jié)，可以影響纖維蛋白降解。由于肝纖維化形成是多種因素綜合的結(jié)果，抗纖維化治療宜應(yīng)用綜合治療，對(duì)乙型及丙型病毒性肝炎的抗病毒治療為首選，乙型肝炎不論代償或失代償性肝硬化，應(yīng)用核酸類似物治療均有較好效果。對(duì)丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療對(duì)代償期肝硬化可以使門靜脈壓力降低，最近報(bào)告對(duì)失代償肝硬化也能減少腹水形成及肝性惱病發(fā)生，改善生存率。對(duì)于抗纖維化冶療的應(yīng)用，目前認(rèn)為也可以考慮應(yīng)用抑制活化肝臟星狀細(xì)胞活性的藥物和促進(jìn)纖維蛋白降解的藥物合用，但必須認(rèn)真做好設(shè)計(jì)。由于療程較長(zhǎng)，判斷指標(biāo)較為困難。肝活檢組織學(xué)檢查仍為金標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)行肝臟硬度測(cè)定，并輔以纖維化相關(guān)的血清學(xué)及生化學(xué)檢查進(jìn)行隨訪比較將會(huì)有較大進(jìn)展。

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