中藥抗肝纖維化

    病毒性肝炎、酒精及化學毒物等因素長期損傷肝臟,導致慢性炎癥活動,肝細胞受損傷后修復,形成不同程度的肝纖維化(hepatic fibrosis,HF)。HF是纖維增生和降解不平衡,纖維組織在肝臟過度沉積的結果。研究證實,肝星狀細胞(HSC)在肝纖維化的發生發展過程中發揮關鍵作用,有效干預HSC的生物學行為則能成功防治HF。目前最有效的抗HF措施就是積極有效地根除或控制慢性肝病的始發因素,對原發病的有效治療本質上就是阻止細胞外基質(ECM)沉積或是促進其降解。HF是慢性肝炎發展到肝硬化的必經階段。最新研究發現,HF甚至早期肝硬化都是可以逆轉的,因而促進了抗肝纖維化藥物的研究。理想的抗HF藥物應具有長達幾十年的良好耐受性,對肝臟有特異的靶效應,無毒或低毒。近年來,國內外研究證明中草藥抗HF具有廣闊的應用前景。筆者就中草藥及其復方抗HF的研究近況作一簡要綜述。

　　1 有效成分

　　1.1 柴胡皂苷

    柴胡皂苷(saikosaponins,SS)是由傘形科植物柴胡的根中提取的有效成分。HSC的激活是HF發生的中心環節,這一過程發生、發展有多種細胞、細胞因子(可溶性介質)、ECM(不溶性介質)和非肽類介質(乙醇、活性氧等)參與。故目前防治HF的關鍵是針對與HSC激活相關的環節,主要是：①減輕肝損傷；②抑制HSC激活,減少ECM產生；③調節細胞因子紊亂,促進活化HSC凋亡。SS對上述環節有一定作用。研究證明,SS能直接抑制HSC內DNA合成,抑制HSC的激活,從而抑制HSC合成ECM能力[3-4]。

　　1.2 甘草甜素

    甘草甜素(Glycyrrhizin,GL)是從中藥甘草中提取的有效成分,即甘草酸的鉀、鈣鹽。實驗研究證明,GL有明顯的抗四氯化碳(CCl4)誘發大鼠肝纖維化作用,能降低肝纖維化動物模型Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達。臨床應用GL治療慢性肝炎,結果表明,應用GL 3個月,血清Ⅲ型前膠原肽較治療前明顯下降；治療6個月時層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)及Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)水平也明顯下降。病理組織學分析見肝內增生沉積的纖維明顯減少,甚至已形成的假小葉及早期肝硬化結節消失[5]。其抑制肝內纖維增生的機制可能是通過減輕肝細胞變性壞死、抑制炎癥反應、調節免疫及改善循環等因素而實現的。

　　1.3 氧化苦參堿

　　氧化苦參堿是從中藥苦豆子或苦參根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,減輕脂質過氧化作用,抑制HSC合成和分泌ECM及轉化生長因子(TGF)β1等促纖維形成因子,從而阻止肝纖維化的進程[6]。

　　1.4 粉防己堿

　　動物實驗表明,粉防己堿(tetrandrine,Tet)能顯著改善肝組織炎癥,減少ECM沉積,抑制肝纖維化,這一作用可能與其抑制HSC分泌膠原等作用有關[7]。Tet能抑制HSC形態向肌成纖維細胞樣轉化和活化標志物α-SMA表達；同時LN和PCⅢ分泌被抑制,TGF-β1表達下調。表明Tet直接抑制靜止期HSC活化和向肌成纖維細胞轉化[8]。

　　1.5 牛磺酸

　　牛磺酸是從中藥牛黃中提取的有效成分,具有多種細胞保護作用。陳氏等[9]對CCl4誘導大鼠肝纖維化的實驗研究表明,牛磺酸可顯著減輕大鼠肝纖維化程度,能明顯降低肝羥脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA含量,降低血清HA和LN水平,改善肝功能,組織學檢查亦顯示具有抗肝纖維化作用。

　　1.6 水飛薊素

　　水飛薊素是由菊科植物水飛薊果實中提取的有效成分。在CCl4模型中,Jeong等[10]發現,肥大細胞在慢性炎癥的情況下表達增強,在門脈區增殖程度與HF程度正相關,刺激成纖維細胞生長、HSC分泌ECM。水飛薊素可以在早期階段抑制HSC增生和TGF-β生成,且門脈區的肥大細胞減少。因此認為,水飛薊素的抗纖維化作用與抑制HSC活性和TGF-β的表達有關。

　　1.7 其它

　　中藥有效成分川芎嗪、扁桃苷、黃顏木素、大黃酸、葫蘆酸B、三七皂苷、五仁醇、燈盞細辛黃酮、丹酚酸A、齊墩果酸等也都具有不同程度以及不同環節的抗HF作用。

　　2 單味中藥

　　2.1 黃芪

　　黃芪具有補中益氣、升陽固表等功效。程氏等[11]用酶聯免疫吸附方法和放射免疫方法檢測到的結果表明,黃芪可降低慢性乙型肝炎患者HA含量,降低血清TGF-β1及提高外周血單個核細胞產生干擾素(INF)γ的活性,說明黃芪具有明顯抗HF的作用,其機理可能與其調節免疫,改變細胞因子活性有關。

　　2.2 三七

　　三七是經典的止血活血良藥。臨床觀察發現,三七有利膽、退黃、降酶等作用,可提高慢性肝病患者的血漿白蛋白。張氏等[12]以CCl4復制肝纖維化動物模型,且通過病理觀察發現三七可明顯地抑制肝組織中成纖維細胞及膠原纖維增生,說明三七能抑制肝臟膠原纖維合成與沉積,具有抗HF作用。

　　2.3 赤芍

　　 赤芍可化瘀行滯止痛,現代研究表明,赤芍對肝細胞的免疫損傷有保護作用,可促進肝細胞再生,同時有抗HF作用,可使已形成的肝纖維化得到較好改善和逆轉。李氏等[13]研究表明,赤芍具有良好保護肝細胞,抑制膠原纖維的合成、沉積及促進其降解作用,從而可明顯改善HF血清學指標及肝組織的病理改變,可使大鼠纖維化肝小葉結構基本恢復正常。

　　2.4 柴胡＋五味子
　　
　　中醫常用柴胡疏肝清熱,治療感冒發熱、寒熱往來、胸脅脹痛；五味子收斂固澀、益氣生津,用于久嗽虛喘、津傷口渴、內熱消渴等,而現代藥理學揭示了柴胡、五味子對肝病的治療作用。王氏等[14]實驗顯示,柴胡與五味子提取物對HF大鼠高ALT、AST、MAO酶活性有顯著降低作用,并能使肝硬化大鼠血清與組織內PCⅠ、PCⅢ顯著下降,提示兩者配伍提取物對肝纖維化有明顯治療效果。

　　2.5 大黃

　　大黃不僅具有利膽退黃、抗炎抑菌、抗病毒、調節免疫等多種作用,實驗還發現,大黃中的大黃素、大黃酸等成分具有抗HF的作用[15-16]。臨床研究結果顯示,采用大黃治療后血清TGF-β1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等指標均顯著下降,組織學肝臟炎癥活動度及纖維化程度明顯減輕,活化的HSC明顯減少,TGF-β1活性明顯下降。因此,大黃能改善肝臟炎癥,促進HF的消退,并抑制TGF-β1的活性,降低TGF-β1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量[17]。

　　2.6 冬蟲夏草

　　冬蟲夏草為補益類中藥,功效益腎壯陽、補肺平喘、止血化痰。現代藥理研究表明,蟲草多糖質體能明顯減少肝臟的膠原沉積,并能抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原纖維的表達[18]。人工蟲草菌絲體明顯減少大鼠肝內總膠原和Ⅰ、Ⅲ膠原在肝內的沉積,對已形成的膠原也有一定程度的溶解和吸收功效[19]。蟲草能促進大鼠纖維肝細胞合成、分泌白蛋白[20]。蟲草菌絲不僅能抑制HSC增殖,還能抑制HSC向肌成纖維細胞轉化[21]。

　　3 復方

　　3.1 活血化瘀類

　　代表類方有血府逐瘀湯和大黃�Ｏx丸。有研究表明,血府逐瘀湯對CCl4誘導的鼠肝硬化模型及血吸蟲致小鼠HF模型Ⅰ型、Ⅲ型膠原的沉積具有明顯的抑制作用[22-23]。茹氏等[24]將60例慢性乙型肝炎HF患者隨機分為2組,治療組(28例)口服血府逐瘀湯加常規護肝治療,對照組(32例)只用常規護肝治療,療程3個月,并觀察2組患者治療前后血清HF指標、門脈血流動力學指標。結果2組顯效率比較其差異有顯著性(P<0.05)。治療組治療后血清HF指標(HA、PCⅢ、LN)和門脈主干血流動力學指標中平均血流速度、血流量等參數均有改善(P<0.05或P<0.01),與對照組比較差異有顯著性(P<0.05或P<0.01)。認為血府逐瘀湯對慢性乙型肝炎纖維化有一定的治療作用。李氏等[25]運用大黃�Ｏx丸輔助治療慢性肝病患者46例,觀察其治療前后的肝纖維化指標,并以西藥治療的46例為對照,結果治療組總有效率為93.5%,對照組為60.9%。

　　3.2 軟堅散結類

　　HF屬于中醫“癥瘕”、“積聚”、“臌脹”范疇,因此,軟堅散結、行氣化痰為中醫治療肝纖維化的一個重要原則。鱉甲煎丸由張仲景所創,現已廣泛應用于肝炎、肝硬化、肝癌、血吸蟲病等引起的肝脾腫大癥等疾病。現代藥理研究證實,鱉甲煎丸有促進羊紅細胞與自身血塊的吸收作用,即促進瘀血吸收消散。同時對肝硬變大鼠治療后肝原纖維減少和膠原蛋白含量明顯低于肝硬變組,并能使肝硬變大鼠尿羥脯氨酸排泄量明顯高于對照組,表明藥物有促進膠原纖維降解的作用,使已形成的肝膠原重吸收。趙氏等[26]運用鱉甲煎丸治療慢性肝炎肝纖維化血清學指標明顯異常的患者40例,并隨機設對照組40例,治療組與對照組治療后比較,差異有顯著意義(P<0.05或P<0.01)。鱉甲煎丸組治療后肝臟組織病理學顯示HF組織增生程度顯著減輕。同類復方的代表方還有復方鱉甲軟肝片,有報道提示其具有阻止HSC活化、肝血竇基底膜膠原合成和沉積的作用,從而抑制HF的進程[27]。

　　3.3 疏肝和解類

　　代表方為小柴胡湯和逍遙丸。柯韻伯稱小柴胡湯為“少陽機樞之劑,和解表里之總方”。小柴胡湯能改善急性和慢性肝損傷,對改善慢性肝病患者的肝纖維化指標有一定療效。任氏等實驗證明,小柴胡湯在預防給藥時可顯著降低血清HA、LN的含量,在肝臟輕度損傷時小柴胡湯反能降低血清HA含量,對LN作用不明顯。逍遙丸最早見于《太平惠民和劑局方》,既可疏肝健脾,又可保肝降酶及促進肝細胞再生,其中當歸、白芍、柴胡及加用的丹參、桃仁可促進纖維蛋白溶解,已形成的纖原纖維降解,起到抗HF的作用。

    3.4 補益肝腎類

　　近年來,不少學者從補腎養陰法研究對肝纖維化的防治作用,主要藥物有生地黃、山茱萸、枸杞子、當歸等。如張氏[30]重用白芍為君,養血柔肝,柔肝止痛；配合熟地黃、何首烏增強補腎益精功效；女貞子補益肝腎等。用治HF患者后,臨床癥狀得到明顯改善,肝損害減輕,HF各項相關指標亦隨之下降,說明本方治療肝纖維化確有良好作用。陳氏等[31]以調補陰陽氣血,補腎益氣之法,用何首烏、黃芪、丹參、田七等藥為主,對患者血清循環免疫復合物(CIC)增高病例進行防治。結果顯示,該方有減少血清中的CIC作用,從而減輕免疫損傷,終止免疫因素誘發HF的啟動環節。

　　3.5 其它

　　目前,應用的中藥復方還有安絡化纖丸、軟肝縮脾丸、烏雞白鳳丸、乙肝散以及部分清熱利濕的方劑,它們都有一定的抗HF的作用,臨床多有報道。

TAG：肝纖維化 中藥