高血壓與2型糖尿病（T2DM）常為“共病”狀態(tài)，且兩者同為慢性腎臟病（CKD）最主要的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于高血壓合并T2DM患者而言，關(guān)注并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能尤為重要，其血糖管理策略也應(yīng)兼顧降糖有效性和腎臟安全性。鑒于高血壓合并T2DM患者的降糖治療是心血管科醫(yī)生面臨的常見問(wèn)題，本文特從腎臟安全性角度闡述該類患者群的口服降糖藥選擇，以供臨床醫(yī)生參考。

　　 “腎”重其事：高血壓合并T2DM患者需高度關(guān)注腎功能

　　大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高血壓伴發(fā)糖尿病的情況非常普遍。香港CRISPS2研究結(jié)果表明，高血壓人群中有55.9%患有糖代謝異常，其中23.7%為糖尿病，32.2%為糖尿病前期；而在糖尿病人群中，合并高血壓的人群也高達(dá)58% [1]。CONSIDER研究調(diào)查了我國(guó)46家醫(yī)院約5000例門診高血壓患者，結(jié)果顯示其糖尿病患病率為24.3% [2]。3B研究調(diào)查了全國(guó)104家醫(yī)院25 000余例T2DM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高達(dá)60%合并高血壓[3]。

　　高血壓合并T2DM不僅患病率高，而且患者臨床情況更加復(fù)雜。無(wú)論高血壓還是糖尿病，均是CKD發(fā)生及進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，因此高血壓及糖尿病患者合并CKD的發(fā)生率均很高。我國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)橫斷面流行病學(xué)調(diào)查表明，高血壓人群中CKD發(fā)生率約為非高血壓人群的3倍[4]。對(duì)我國(guó)住院糖尿病患者的回顧性研究表明，52.25%的糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥[5]。上海市區(qū)調(diào)查研究顯示，30歲以上T2DM患者合并CKD的比例高達(dá)64%[6]。高血壓和糖尿病還是終末期腎病（ESRD）最常見的兩大病因，若兩者共病更令患者腎功能雪上加霜。從病理生理機(jī)制來(lái)看，高血壓、糖尿病和CKD密切相關(guān)，互為因果，惡性循環(huán)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視高血壓合并T2DM患者的腎功能變化。

　　國(guó)內(nèi)外指南均建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)高血壓和糖尿病患者的腎功能。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》，T2DM患者每年均應(yīng)做腎臟病變的篩查，包括尿蛋白和血清肌酐（sCr）；sCr用來(lái)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）和評(píng)價(jià)CKD的分期情況[7]。鑒于高血壓合并T2DM患者的腎功能狀況與降糖治療的選擇及安全性密切相關(guān)，心血管科醫(yī)生也應(yīng)了解并掌握其治療原則。

　　謹(jǐn)“腎”降糖：高血壓合并T2DM患者血糖管理的特殊需求

　　充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證實(shí)，有效的血糖控制有助于延緩甚至逆轉(zhuǎn)T2DM患者腎病進(jìn)展。UKPDS研究表明，嚴(yán)格血糖控制可使T2DM患者蛋白尿減少34%，血肌酐倍增和血尿素倍增的患者比例分別降低67%和74% [8]。Steno-2研究顯示，T2DM合并微量蛋白尿患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療比常規(guī)治療可顯著降低腎病風(fēng)險(xiǎn)61%（HR 0.39，P＜0.003）[9]。DCCT/EDIC研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，與常規(guī)降糖相比，早期強(qiáng)化降糖可使GFR下降的累積發(fā)生率減少50% [10]。以上數(shù)據(jù)充分證實(shí)了有效控糖與腎臟獲益之間的相關(guān)性。

　　然而，臨床實(shí)踐中若干種疾病的伴發(fā)會(huì)使情況變得復(fù)雜而棘手。當(dāng)高血壓合并T2DM患者已出現(xiàn)腎功能損害時(shí)，控糖就不僅僅是嚴(yán)格降糖這么簡(jiǎn)單，還必須權(quán)衡考慮腎臟安全性問(wèn)題，個(gè)體化選擇降糖藥物及個(gè)體化的血糖達(dá)標(biāo)就非常重要。GFR下降會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)口服降糖藥的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，容易出現(xiàn)藥物蓄積從而顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而低血糖反過(guò)來(lái)又會(huì)對(duì)腎臟造成嚴(yán)重危害。無(wú)論是《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)（2015更新版）》[11]還是《心血管疾病合并糖尿病口服降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)》[12]，均一致建議應(yīng)基于藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征和患者腎功能水平綜合判斷，選擇合適的口服降糖藥物，確保在有效降糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　CKD臨床分期在指導(dǎo)T2DM降糖策略中具有重要作用。對(duì)于CKD 1——2期患者，GFR尚未明顯下降（＞60 ml/min/1.73 m2），對(duì)口服降糖藥的選擇并無(wú)限制，應(yīng)以全面高效降糖以延緩或逆轉(zhuǎn)腎病進(jìn)展為主要策略。當(dāng)進(jìn)展至CKD 3——5期時(shí)，GFR已經(jīng)下降（＜60 ml/min/1.73 m2），出于腎臟安全性考慮，很多口服降糖藥需要減量慎用或禁用，則應(yīng)以遵循指南推薦和規(guī)范安全降糖為主要策略。

　　遵循指南：瑞格列奈是高血壓合并T2DM患者的理想口服降糖藥

　　臨床指南的制定基于充分循證及臨床經(jīng)驗(yàn)，可作為臨床規(guī)范用藥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。美國(guó)回顧性隊(duì)列研究顯示，合并CKD（尤其是3--5期）的T2DM患者遵循美國(guó)指南使用口服降糖藥，與不遵循指南組相比可使低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低28%（P<0.05），且降糖達(dá)標(biāo)率增加64%（P<0.05）[13]。目前各個(gè)指南與共識(shí)建議：在CKD伴糖尿病或糖尿病腎病患者，在腎功能改變（1--5期）全程可用的口服降糖藥包括瑞格列奈、利格列汀和吡格列酮。以瑞格列奈為例，在國(guó)際上，2007年美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)指南指出，無(wú)論在CKD 3期、4期、腎移植患者還是透析患者，瑞格列奈均無(wú)需調(diào)整劑量[14]。2012年瑞士?jī)?nèi)分泌及糖尿病學(xué)會(huì)指南[15]、2013年加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南[16]中，瑞格列奈均被推薦用于CKD 1--5期患者。2015年中國(guó)《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)》推薦，瑞格列奈可在CKD（1--5期）全程使用，且無(wú)需調(diào)整劑量。

　　瑞格列奈的高度腎臟安全性源自其獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。瑞格列奈主要由肝臟代謝，僅8%經(jīng)腎臟排泄。Marbury等研究[17]證實(shí)，使用瑞格列奈7天后，與腎功能正常患者相比，瑞格列奈在不同程度CKD患者中的血藥濃度無(wú)明顯差別，提示其在CKD患者體內(nèi)無(wú)蓄積。Hasslacher等研究顯示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者的低血糖發(fā)生率均低于2%，且治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無(wú)關(guān)[18]。

　　對(duì)于高血壓合并T2DM患者，瑞格列奈在保證腎臟安全性的同時(shí)具有良好控糖效果。研究證實(shí)，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7--7.2 mmol/L，空腹血糖降低1.8--3.9 mmol/L，HbA1c降低1.5%--2.0%[19，20]。在我國(guó)新診斷T2DM患者中，瑞格列奈單獨(dú)或與二甲雙胍聯(lián)合使用16周分別可使HbA1c較基線降低4.05%和4.51%，達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7.0%）分別為69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖發(fā)生率低[21]。

　　此外，瑞格列奈的潛在心血管保護(hù)作用可為高血壓合并T2DM患者帶來(lái)額外獲益。丹麥研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍相比，使用瑞格列奈不增加T2DM患者心血管疾病死亡率（HR 0.82，95%CI：0.64--1.04），提示瑞格列奈與二甲雙胍一樣具有較好的心血管保護(hù)作用[22]。目前研究顯示，瑞格列奈可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮、逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等機(jī)制，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

　　結(jié)語(yǔ)

　　高血壓合并T2DM患者在降糖同時(shí)應(yīng)高度關(guān)注腎臟安全性。瑞格列奈、利格列汀和吡格列酮是國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)一致推薦可在CKD全程使用的口服降糖藥。大量臨床證據(jù)表明，瑞格列奈可有效控糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，且具有潛在心血管保護(hù)作用，可作為高血壓合并T2DM患者口服降糖藥的理想選擇。（作者：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 朱大龍）

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