目前最大的2型糖尿病DNA測序研究表明，與預期不同，低頻和罕見的基因變異并不明顯增加疾病風險。

　　2型糖尿病是疾病和死亡的一個重要因素，對非洲人、拉美裔美國人和亞裔人種更是如此。很多跡象顯示，糖尿病有家族遺傳跡象。2012年，一項對10萬多個來自不同民族種群的個體進行全基因組關聯分析（genome-wide association study， GWAS）的研究試圖尋找糖尿病的常見風險突變。但結果顯示，僅有10%的風險跟遺傳因素相關。另一個大型研究是尋找影響個體疾病風險的罕見突變或突變組合。該研究中，Fuchsberger等人全面評估了影響2型糖尿病的風險的罕見突變。

　　作者對來自5個民族種群、大約6500位2型糖尿病患者和6400位健康對照進行外顯子--包含蛋白編碼區的序列（占人類基因組的約1-2％）--測序。他們還對大約1300位患者和1300位對應血統的健康對照進行全基因組測序。經過嚴格的質量控制后，全基因組測序顯示，不同人之間，大約有2700萬個不同的序列或堿基。

　　Fuchsberger等人發現，126個位于4個基因中的突變與2型糖尿病風險相關。這四個基因分別是TCF7L2、ADCY5、CCND2和EML4。前兩個之前已被鑒定為包含常見糖尿病風險相關變異的基因，而第三個基因CCND2則是較少發生的突變。EML4基因包含一個常見的、但未從GWAS分析中發現的疾病相關突變。

　　關鍵的是，沒有明顯證據顯示，罕見或偶發疾病相關突變存在于調控基因表達的調節元件或編碼序列中。對比GWAS分析和全基因組分析數據，研究者們發現，全基因組測序分析僅多發現一個存在于PAX4基因中的風險突變。該突變之前已在東亞人種中檢出。

　　為了擴大搜索范圍，作者們把受試人數擴大到9萬個。他們使用定制的陣列（一種專門分析糖尿病相關突變可能存在的特定區域的工具）分析了參與者的DNA，從而減少產生的原始數據量。在這個擴展的數據集中，他們發現了另外18個分布在13個基因中的常見突變。其中一個存在于MTMR3中的突變未被GWAS檢出。

　　Fuchsberger等人得出的結論是，沒有證據顯示罕見或低頻突變能影響糖尿病疾病風險。相反，作者認為，幾乎所有的糖尿病顯著相關的突變都是人群中的常見突變，都能由GWAS檢出。

　　如果常見突變對糖尿病遺傳風險的貢獻相對有限，且如果罕見或低頻突變對疾病風險也沒有明顯關聯，那么糖尿病的元兇是什么呢？糖尿病一度被稱為“遺傳學家的惡夢”，但事實好像并非如此。是不是遺傳學家們忽略了什么呢？能不能使用其它遺傳工具再分析看看？

　　其中一種方法是繼續擴大測序范圍，對更多人進行全基因組測序。受試人數在基因組學研究中的確重要，但目前的工作表明，增加樣本數量并不會明顯增加疾病相關基因或突變的數目。不過，增加樣本數量的成本出奇的低。美國國立衛生研究院的幾個項目，包括跨組學精密醫療項目（Trans-Omics for Precision Medicine program）、常見疾病基因組學中心（Centers for Common Disease Genomics）和個性化醫學項目都免費提供全基因組測序和相關表型數據（糖尿病相關性狀的特質的嚴重程度）。盡管這樣的大規模分析產出非常少，但是發現少數罕見突變--例如，那些能導致基因失去功能的突變，如一個存在于PCSK9中的突變--就有重要影響。

　　有很多其它方法可以取代增加樣本數量。這些方法包括：僅關注那些能增加特定有害表型風險的突變，分析低風險人群的基因，考慮其它遺傳“結構”，如糖尿病疾病風險主要來自于多個常見突變的共同作用。此外，遺傳風險應該結合復雜環境因素來綜合評價。例如，超重并不總是導致糖尿病，但脂肪組織能增加胰島素抵抗。相比于臀部和大腿脂肪，腹部脂肪更能增加患糖尿病的風險。體育鍛煉不僅能控制體重，而且還能利用葡萄糖作為能量來源，從而提高細胞對胰島素的敏感性。理解遺傳風險因素有助于理清表型復雜的糖尿病的發病機制。

　　許多基因和突變，不管是常見還是罕見，都可以影響存儲和釋放胰島素的β細胞的功能下降。然而，在特定基因和環境背景下，少數幾個突變足以增加糖尿病風險。可能的情況是，在特定條件下，對于某些個體來講，少數幾個基因就可以導致糖尿病，這些突變被稱為個體突變（private variant）。在這種情況下，大規模的病人-對照試驗意義不大，因為大規模試驗的平均效應會遺漏掉一些重要的基因集合。以家庭為基礎、關注細微表型差異的實驗設計，更能有助于鑒別個體突變。

　　從歷史的角度看，充分理解疾病風險，需要關注疾病表型的極端情況（如輕度患者和重度患者的表型，或早診斷和晚診斷的表型），或是疾病的低風險群體，或是低風險人群的發病情況，以及哪些個體突變會增加疾病風險。雖然這些研究已經完成，科學家們有可能需要重新回顧這些使用全基因組測序和精細表型數據。

　　這項研究是科學家們首次使用大規模全基因組測序數據的方法來研究糖尿病。本項研究的結論之一--罕見和偶發突變對疾病風險影響不大--非常重要。然而，有可能的問題是，Fuchsberger等人在病人-對照試驗中，漏掉了一些罕見突變。2型糖尿病的遺傳學仍可能是一場噩夢，但科學家們仍在不懈努力。（來源：生物谷）

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