餐時血糖調節劑-非磺脲類降糖藥療效卓越

   非磺脲類(Non-sulfonylureas，NSUR)促胰島素降糖藥起源于20世紀90年代，其有別于磺酰脲類，不僅在結構中具有氨基酸，且表現在作用靶位上，以"快開-速閉"，快速地促進胰島素分泌，降低2型糖尿病者的糖化血紅蛋白(HbA1c)和餐后血糖(PBG)，與作用模式互補的二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥聯合應用，借以減輕β-細胞負荷，延遲胰島細胞的生存，對孤立性餐后高血糖者(IPH)、胰島素分泌第一時相障礙者和飲食不規律者顯示出卓越的療效。被譽為"餐時血糖調節劑"。
   1非磺脲類降糖藥在作用上哪些有別于磺酰脲類？
   NSUR亦作用于β-細胞膜上的磺酰脲受體，但結合的區域不同。與磺酰脲類降糖藥相比，NSUR具有下列特點：①主要與胰島細胞膜上的ATP依賴性鉀通道(KATP)偶聯，阻止K+外流，在葡萄糖敏感狀態下刺激胰腺β-細胞釋放胰島素，與KATP通道之間相互作用使漿膜去極化，促使電壓敏感性L型鈣通道開放，β細胞的Ca 2+內流，誘發胰島素分泌外；并不抑制其逆向調節胰高血糖素的增加，因而引起低血糖的危險性較小；②與磺酰脲受體的結合與解離的速度均較迅速，那格列奈與受體結合的時間僅為2s，促進胰島素分泌的作用快而短，降糖起效迅速，口服吸收快，那格列奈和瑞格列奈服后起效時間分別為15min和30min，快進快出，有效地模擬生理性胰島素分泌；③既可降低空腹血糖(FBG)，又可降低餐后血糖，降糖速度亦快，無需餐前半小時服用；④除作用磺酰脲受體外，其在胰島β細胞上尚有其專一的鍵結合點；⑤對葡萄糖水平敏感性強，那格列奈促進胰島素分泌的作用在血糖水平正常時比血糖水平高時明顯降低，不引起長時間的胰島素分泌，以減輕胰島β-細胞的負荷；⑥瑞格列奈主要經腎臟排泄，無腎功能不全者使用的禁忌；同時在體內無蓄積，適用于老年和糖尿病腎病者；對2型糖尿病者的長期治療，可減輕糖尿病的并發癥的幾率；⑦不影響體重且極少引起低血糖現象；⑧對胰島β細胞膜KATP的親和力強，約比對心血管平滑肌上的KATP大1000倍。 
    2非磺脲類降糖藥有哪些？
   目前上市的NSUR有瑞格列奈、那格列奈，分別為苯丙氨酸和氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，但其U型結構中均含酰胺基團和羧酸基團的酸性化合物。
       表1  NSUR的上市概況
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       藥物名稱       商品名            研發與上市公司        首次上市時間    上市國家
                           
       那格列奈      唐力、唐瑞         德國Novo Nordisk公司    1997年5月     德國
       Nateglinide    Fastic、Starlix   
       瑞格列奈     諾和龍、普瑞丁    德國Novo Nordisk公司    1998年4月     美國
       Repaglinide   Prandin           Boehringer Ingelheim公司
       米格列奈                              德國Novo Nordisk公司    2004年4月     美國
       Mitiglinide   Prandin           Boehringer Ingelheim公司
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       表2  NSUR的藥動學參數 
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       藥物名稱     生物利    達峰時   血漿峰濃度   血漿半衰   血漿蛋白   排泄途徑 
                        用度(％)  時(h)     (μg/ml)    期 (h)     結合率(％)   (％)   
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       那格列奈   72～75   0.25～1   0.02～0.05   1.25～2.9  97～99   尿液80～83    
       Nateglidine                                                                            糞便8～12
       瑞格列奈     63     0.5～1    15.2～15.5       1      97～98   糞便80～90    
       Repaglinide                                                                    尿液8～10
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   3 NSUR的應用評價
   國外報道，一項研究顯示在餐前空腹口服瑞格列奈1～4mg，可使HbA1c降低1.3％～1.9％。另一項多中心、開放性研究顯示，口服瑞格列奈4mg，1日，餐前空腹服用，連續12個月；療效與單用格列本脲15mg/d者相同，療效略優于單用格列吡嗪15mg/d者。另與二甲雙胍對照試驗顯示，本品或二甲雙胍單獨應用在療效上幾無差異，HbA1c值分別下降了0.4％和0.3％，但兩藥聯合應用后使HbA1c 值下降1.4％，FBG下降2.2mmol/l，單獨應用或聯合二甲雙胍使空腹胰島素水平分別提高4.04和4.23mU/l(P＜0.02)。256例40～75歲且無嚴重并發癥的2型糖尿病者進行為期1年的對比研究顯示，餐時服用瑞格列奈1～4mg/d對HbA1c和FBG降低均比格列吡嗪5～15mg/d為優。
   那格列奈的劑量范圍是30～240mg，3餐前服用，所有劑量的耐受性均良好，且對血糖控制的改善作用呈劑量依賴性，胰島素分泌也呈劑量依賴性。劑量在120mg和180mg餐前服用，都可降低HbA1c，同時對空腹血糖也有中等程度的降低作用；60mg在人群中被定為亞最大劑量，120mg可作為最佳劑量。對于2型糖尿病者，在此劑量時，可觀察到胰島素迅速釋放從而有效降低餐時血糖高峰，同時使HbA1c和PBG從基線水平明顯下降，而又不會影響耐受性。
   在3期臨床的355例研究中分別測定那格列奈和格列本脲對胰島素和血糖的作用。在一項雙盲、安慰劑對照、平行組研究中，152例單純飲食控制效果不佳的2型糖尿病者經8周 治療觀察。患者接受固定劑量的安慰劑、那格列奈120mg或格列本脲的劑量調整方案，即初始2周口服5mg/d，2周后增至10mg/d。結果顯示出那格列奈恢復了胰島素分泌的生理時相，餐后使胰島素分泌迅速增加，在下餐前又恢復到餐前或用安慰劑的胰島素水平。而格列本脲不能使胰島素水平迅速增加，引起延長的高胰島素血癥，且在4小時 后仍未恢復餐前或用安慰劑的胰島素水平。與格列本脲相比，那格列奈顯著降低總的胰島素暴露狀況（P＜0.05）。
   瑞格列奈與二甲雙胍合用，可降低空腹血糖2.2mmol/L和HbA1c1.4％，降低睡前血糖5.4 mmol/L和HbA1c0.7％。另一研究同樣比較了瑞格列奈5mg/d 和那格列奈360mg/d聯用二甲雙胍的效果，結果前組對FBG和HbA1c的降低比較后組明顯，對血糖控制、體重減輕、生活質量改善較磺脲類藥為好。

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