百泌達(艾塞那肽注射液)

【藥品名稱】
商品名稱：百泌達
通用名稱：艾塞那肽注射液
英文名稱：Exenatide Injection
漢語拼音：AiSaiNaTaiZhuSheYe

【成份】
艾塞那肽

【性狀】
本品為無色透明液體。

【適應癥】
適用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療以改善血糖控制。

【用法用量】
本品僅用于皮下注射。應在大腿、腹部或上臂皮下注射給藥。本品推薦起始劑量為5μg，每日兩次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大約間隔6h或更長時間）前60分鐘內給藥。餐后不可給藥。治療1個月后，可根據臨床反應將劑量增加至10μg。本品與二甲雙胍或噻唑烷二酮類聯用時，如果聯用后不會因低血糖而需調整二甲雙胍或噻唑烷二酮類的劑量，則可繼續沿用原二甲雙胍或噻唑烷二酮類的劑量。本品與磺脲類聯用時，為降低低血糖的風險可考慮減少磺脲類的劑量。本品是澄清、無色的液體，如果出現顆�；蛉芤夯鞚峄蛴蓄伾珓t不能使用。

【藥理毒理】
作用機制
腸降血糖素，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），從腸內釋放入循環中后可以增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，并顯示出其他抗高血糖藥作用。艾塞那肽是擬腸降血糖素藥，可以模擬葡萄糖依賴性胰島素分泌增強作用和腸降血糖素其他抗高血糖藥作用。
艾塞那肽的氨基酸序列與人類GLP-1部分重疊。艾塞那肽在體外顯示可以結合并活化已知的人類GLP-1受體。這就意味著通過包括cAMP和/或其他細胞內信號傳導機制使葡萄糖依賴性胰島素合成及胰島β細胞在體內分泌胰島素增加。在葡萄糖濃度升高的情況下，艾塞那肽可促進胰島素從β細胞中釋放。體內給藥后艾塞那肽模擬GLP-1的某種抗高血糖藥作用。
艾塞那肽注射液通過下列作用減少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖濃度，從而改善血糖控制。
葡萄糖依賴性胰島素分泌：艾塞那肽注射液對胰腺β細胞對葡萄糖的應答性有急性效應，僅在葡萄糖濃度升高的情況下引起胰島素釋放。當血糖濃度下降并接近正常水平時，胰島素分泌下降。
第一相胰島素反應：在健康個體中，胰島素大量分泌發生于靜脈注射（IV）給與葡萄糖后10分鐘內。這種分泌稱為“第一相胰島素反應”，2型糖尿病患者特征性地缺乏這種分泌。缺乏第一相胰島素反應是由于2型糖尿病患者早期β-細胞受損。給與達到治療劑量血漿濃度的艾塞那肽注射液能恢復2型糖尿病患者對靜脈快速注射葡萄糖的第一相胰島素反應。與生理鹽水比較，用艾塞那肽注射液進行治療的2型糖尿病患者的第一相胰島素分泌和第二相胰島素分泌均明顯增加（均ｐ＜0.001）。
在t=0min經靜脈快速注射葡萄糖（0.3g/kg 30秒）前3h開始持續靜脈注射艾塞那肽注射液或生理鹽水5h，患者接受胰島素靜脈注射6.5h（[t]=-30min時停藥）使血糖濃度達到正常水平。
胰高血糖素分泌：對于2型糖尿病患者，艾塞那肽能減少高血糖期間胰高血糖素分泌，降低血清胰高血糖素濃度，使肝葡萄糖輸出量降低，減少胰島素需求。但是，艾塞那肽注射液不會損害對低血糖的正常胰高血糖素反應。
胃排空：艾塞那肽注射液可以減慢胃排空，從而減慢食物中的葡萄糖進入循環中的速率。
攝食：給與艾塞那肽可以減少動物和人類的食物攝取。
毒理
在雌雄大鼠進行了皮下快速注射給藥18、70、250μg/kg/day的104周致癌性試驗。在所有艾塞那肽劑量組的雌性大鼠中均觀察到良性甲狀腺C-細胞腺瘤。在兩對照組雌性大鼠中的發生率為8％、5％，在低、中、高劑量組中為14％，11％和23％。按曲線下面積（AUC）換算，低、中、高劑量組的全身暴露量分別相當于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的5、22、130倍。
在小鼠進行的皮下快速注射給藥18、70、250μg/kg/day的104周致癌性試驗中，劑量達250μg/kg/day也未觀察到腫瘤證據，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的95倍。
Ames細菌誘變性檢測或用中國倉鼠卵巢細胞進行的染色體畸變試驗結果表明無論伴或不伴代謝活化，艾塞那肽均不致突變或致畸變。艾塞那肽小鼠體內微核試驗結果為陰性。
在小鼠生育力研究中，雄性小鼠自交配前4周開始至整個交配期，雌性小鼠自交配前2周開始至整個交配期直到懷孕7天，皮下注射6、68、760μg/kg/day。在760μg/kg/day劑量組未觀察到對生育力有影響，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的390倍。
孕小鼠于懷孕第6－15天（器官發生期）皮下注射6、68、460、760μg/kg/day，在6μg/kg/day組觀察到腭裂（有些有缺口）、肋骨和顱骨不規則骨化，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的3倍。
懷孕家兔于懷孕第6－18天（器官發生期）皮下注射0.2、2、22、156、260μg/kg/day，在2μg/kg/day組觀察到不規則骨化，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的12倍。
孕小鼠于懷孕第6天開始至哺乳第20天（斷乳），皮下注射6、68、760μg/kg/day。產后第2－4天，在6μg/kg/day組觀察新生兒死亡數增加，按AUC換算，這個劑量的全身暴露量相當于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的3倍。

【藥代動力學】吸收
2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽，達到中位血漿濃度峰值的時間為2.1h。皮下注射劑量為10μg的艾塞那肽注射液，艾塞那肽平均峰濃度(Cmax)為211pg/mL，平均曲線下總面積(AUC0-inf)為1036pg?h/mL。在5－10μg的治療劑量范圍內艾塞那肽的暴露（AUC）按比例增加，但Cmax值增加比相應比例少。在腹部、大腿和手臂等部位皮下注射艾塞那肽注射液后暴露量相似。
分布
皮下注射單劑量艾塞那肽注射液，艾塞那肽的平均表觀分布容積為28.3L。
代謝和消除
非臨床研究顯示艾塞那肽主要通過腎小球濾過及隨后的蛋白水解而消除。在人類，艾塞那肽的平均表觀清除率為9.1L/h，平均終末半衰期為2.4h。艾塞那肽的這些藥物代謝動力學特征是非劑量依賴性的。對大多數人，給藥后約10h艾塞那肽濃度仍可測。
特殊人群
腎功能受損
輕、中度腎功能損傷（肌酐清除率30－80mL/min）患者的艾塞那肽清除率僅輕度降低，因此無需調整艾塞那肽注射液的劑量。但是對于接受透析治療的腎終末期疾病患者，艾塞那肽的平均清除率降低至0.9mL/min，而健康受試者為9.1mL/min（參見注意事項，概述）。
肝功能受損
未在急、慢性肝功能受損患者中進行藥代動力學研究。因為艾塞那肽主要經腎清除，故推測肝功能異常對艾塞那肽的血漿濃度可能沒有影響（參見藥代動力學，代謝和消除）。
老年人
患者（年齡范圍22－73歲）群體藥代動力學分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動力學特點沒有影響。
兒童
未在兒童患者進行艾塞那肽研究。
性別
對男性和女性患者進行的群體藥代動力學分析提示性別對艾塞那肽的分布和消除沒有影響。
種族
對白種人、西班牙人和黑人患者進行的群體藥代動力學分析提示種族對艾塞那肽的藥代動力學沒有明顯影響。
肥胖
對肥胖（BMI≥30kg/m2）和非肥胖患者進行的群體藥代動力學分析提示肥胖對艾塞那肽的藥代動力學沒有明顯影響。

【注意事項】
1、艾塞那肽注射液不是胰島素的代替物，不應用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。
2、有使用艾塞那肽注射液治療的患者發生急性胰腺炎個案報道。應告知患者伴有嘔吐的持續性、嚴重腹痛是急性胰腺炎的標志性癥狀。如果懷疑發生急性胰腺炎，應停用艾塞那肽注射液和其他可疑藥物，并進行確證試驗和適當治療。如果證實是胰腺炎，但病因不明時，不推薦繼續用艾塞那肽注射液治療。
3、給與艾塞那肽注射液治療后患者可能會產生抗艾塞那肽抗體，這與蛋白質和肽類藥物的潛在免疫原性特點有關。接受艾塞那肽注射液治療的患者應注意觀察是否有發生過敏性反應的癥狀和體征。少部分患者由于產生的抗艾塞那肽抗體效價高可能會導致不能改善血糖控制。如果血糖控制情況惡化或不能達到血糖控制目標，應考慮選擇其他抗糖尿病療法。
4、尚未進行艾塞那肽注射液與胰島素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸類或α-葡萄糖苷酶抑制劑聯用的研究。
5、不推薦腎終末期疾病患者或嚴重腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/min）患者使用艾塞那肽注射液。
6、尚未在嚴重胃腸疾病包括胃輕癱患者中進行艾塞那肽注射液研究。由于艾塞那肽注射液使用時通常伴有胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉，故不推薦嚴重胃腸疾病患者使用。
7、在艾塞那肽注射液30周對照臨床試驗中，當艾塞那肽注射液與二甲雙胍聯用時未觀察到低血糖發生率較安慰劑與二甲雙胍聯用組有增加。但艾塞那肽注射液與磺脲類聯用時低血糖發生率較安慰劑與磺脲類聯用組有增加。因此為了降低與磺脲類聯用時發生低血糖的風險，可考慮減少磺脲類的劑量。當艾塞那肽注射液與噻唑烷二酮類聯用時，無論是否同時給與二甲雙胍，輕、中度低血糖癥狀發生率為11％，安慰劑組為7％。
大多數低血糖發作是輕、中度的，口服碳水化合物均能解決。
8、患者應了解的信息
①應告知患者艾塞那肽注射液的潛在風險。患者應全面了解自我管理的方法，包括正確貯存艾塞那肽注射液的重要性、注射技術、定時用藥（艾塞那肽注射液和聯用的口服藥物）、堅持飲食治療計劃、有規律的體力活動、定期檢測血糖和HbA1c、識別和處理低血糖與高血糖、評估糖尿病并發癥。
②患者應了解使用艾塞那肽注射液治療可能會減少食欲、食量和/體重，但不需要因這樣的效應修改給藥方案。使用艾塞那肽注射液治療，特別是剛開始治療時也可能會引起惡心。應告知患者可伴有嘔吐的持續性、嚴重腹痛是急性胰腺炎的標志性癥狀，如果出現這些癥狀應及時與醫生聯系。
③如果患者懷孕或計劃懷孕，應向他們的醫生咨詢。

【禁忌】
禁用于已知對艾塞那肽或本品其它成份高度敏感的患者。

【批準文號】
注冊證號H20130435

【規格】
10μg劑量刻度注射筆：0.25 mg/ml，2.4 ml/支，單次注射藥量10μg，內含60次注射的藥量。

【貯藏】
避光保存于2-8℃，不得冷凍。開始使用后，在不高于25℃的室溫條件下，可保存30天。

【有效期】
二年

【生產企業】
原裝產地：Baxter Pharmaceutical Solutions LLC（美國）

分包裝產地：Baxter Pharmaceutical Solutions LLC（德國）

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