胰島素的臨床應用進展

胰島素(insulin，INS)是1922年從胰臟中提取的一種治療糖尿病的特效藥，1923年開始臨床使用，1965年我國完成世界上第一個人工合成蛋白質牛結晶胰島素。從牛、豬胰島素到人胰島素，取得了重大進步，到目前應用胰島素類似物，給臨床帶來了更多的益處。胰島素有許多劑型，本文針對胰島素常見劑型、作用機制和臨床應用進行探討。

 

1 胰島素的分類

 

◆按生產來源分 動物胰島素，半合成胰島素和DNA重組生物合成胰島素。

 

◆在臨床上，根據各種胰島素作用時間特點，將品種繁多的胰島素制劑分為六類。

＊速效（超短效）INS 如賴脯胰島素（IL），門冬胰島素（IA）。

＊短效胰島素 又分為：（1）天然胰島素，如：正規胰島素，豬胰島素；（2）DNA重組生物合成胰島素，如：重組胰島素、常規優泌林、諾和靈R、優泌林R等。

＊中效INS 中性蛋白鋅胰島素（NPH）、低精蛋白鋅胰島素、諾和靈N、優泌林N。

＊長效胰島素 如精蛋白鋅胰島素、精鋅胰島素、中性精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素（來得時）、地特胰島素（ID）。

＊預混胰島素 雙時相胰島素，由短效和中效胰島素合成主要有諾和靈30R、優泌林70/30R、諾和靈30R特充、混合重組人胰島素諾和靈50R、優泌林50R。

＊胰島素類似物 IL、IA、IG、ID、insulin apidra。

 

2 胰島素的作用機制

 

2.1胰島素的特點

  胰島素由胰島B細胞分泌，是體內唯一可以降低血糖的激素。它是一種可溶性酸性蛋白，分子量大，5784，等電點是5～5.4；每個胰島素單體包括兩條肽鏈（A、B鏈），A鏈和B鏈分別含有21個和31個氨基酸殘基，并分別由兩個胱氨酸的二硫鍵連接，多聚體必須裂解成單體才可吸收；胰島素受pH值、溫度、離子強度的影響產生聚合和解聚。鋅胰島素在pH=7的水溶液中成二聚體；在pH=7～9時成六聚體；pH>9時則解聚并由于單體結構改變而失活。

　不同種屬胰島素分子結構大致相同，主要差別在A鏈二硫鍵中間的第8、9、10位三個氨基酸及B鏈C端的一個氨基酸上。它們隨種屬而異，不同種屬胰島素結構見表1。
表1 不同種屬胰島素結構

 

2.2胰島素按作用特點分類

◆超短效胰島素

  ＊賴脯胰島素(insulin lispro，IL)經過對人胰島素B鏈C端28位的脯氨酸和29位的賴氨酸進行交換，減少了二聚體內單體間非極性接觸，使胰島素自我解聚特性發生改變，易于解離。其特點是注射后能很快分解，從而在皮下吸收迅速，起效快，作用時間短，模擬INS第一時相分泌，可在餐前、餐時、餐后注射，并減少低血糖的發生［1，2］。

  ＊門冬胰島素(insulin aspart，IA)采取重組胰島素技術合成，將帶有負電的門冬氨酸取代人胰島素B鏈28位的脯氨酸而成，利用電荷的排斥作用來阻止胰島素單體或二聚體自我解聚。IA與胰島素的親和力與人胰島素相似。與人胰島素比較，IA分子結合強度減弱，聚體減少，從而迅速地解離為單體。皮下注射10～20min起效，45min達峰，持續4～6h。

◆短效INS

普通胰島素RI、結晶胰島素CZI、和Actrapid，RI和CZI的pH值均為2.5～3.5，這樣可使其保持在溶解狀態，因此吸收快，作用開始時間及持續時間較短，皮下注射30min起效，4～8h達峰，持續4～12h。Actrapid是高精純度豬胰島素的中性溶液，其作用比CZI快，皮下注射15min起效，2～4h達峰，持續6～8h。

◆中效胰島素

為鋅INS與硫酸魚精蛋白中性無菌混懸液每100u內含氧化鋅<0.04mg，硫酸魚精蛋0.3～0.6，結晶胰島素沉淀產生中效作用，中效胰島素只能皮下注射，皮下注射吸收緩慢，注射60min起效，6～12h達峰，持續18～24h。

◆長效胰島素

長效胰島素和中效胰島素不同的是內含過量的魚精蛋白，每100u內含氧化鋅0.2～0.25mg，結晶胰島素與魚精蛋白結合時作用時間延長，皮下注射后在酶的作用下逐步釋放游離胰島素而被吸收，注射3～4h起效，16～24h達峰，持續24～36h。若與普通胰島素合用則普通胰島素必須多于長效普通胰島素，方可顯出普通胰島素的作用，注射時先抽正規或結晶胰島素后抽長效胰島素，反之則變質。

◆胰島素混懸液

將短效與長效胰島素混合注射，使注射的胰島素不僅有短效，而且同時也具有中長效的作用。

◆胰島素類似物(insulin apidra)

天然胰島素在臨床使用中存在的缺點包括：作用時間短，進入血流慢，長時間使用時產生抗性［3］。胰島素類似物指對人胰島素的兩條肽鏈進行修飾用基因工程的方法改變某些氨基酸的排列順序、改變等電點、增加六聚體的強度、利用鈷離子代替鋅離子、增加脂肪鏈等［4］，見表2，從而改變胰島素的藥代動力學，或吸收更快，或吸收更緩慢平穩，但并沒改變人胰島素主要生物學功能，并較重組人胰島素更好模擬內源性胰島素的分泌模式，胰島素類似物除了短效的IL、IA之外，還有長效的胰島素類似物甘精胰島素（insulin glargine，IG）和甘精胰島素(insulin determir，ID)。insulin apidra 目前沒有進入我國藥品市場。 

 

3 胰島素在2型糖尿病（T2DM）的臨床應用

 

◆一般原則是T2DM胰島功能耗竭或消失時使用INS，起始劑量0.25u/(kg·d)，血糖超過大約3mmol/L時，增加1U胰島素，血糖控制應把握三個重點：一要控制三餐后高血糖；二是防止夜間一點至凌晨三點低血糖易感期；三是防治黎明現象和蘇木杰現象。

 

◆根據胰島素每天皮下注射次數的治療方案

＊每天1次 白天口服降糖藥，晚睡前NPH/Glargin，劑量范圍4～14u，適于FPG>8mmol/L，同時凌晨三點血糖>6mmol/L，這樣注射費效比高，毒性低。

＊每天2次 早晚餐前注射混合胰島素，或早晚甘精/NPH，加中晚餐口服降糖藥。

＊每天3次即“次強化治療”，三餐前注射胰島素，或胰島素混懸液。

＊每天4次即“強化治療方案”，完全模擬胰島素生理分泌。三餐前用門冬或賴脯或短效胰島素，睡前用長效胰島素，或甘精胰島素。

 

◆黎明現象

正常人胰島素夜間分泌增多，阻止了血糖過度升高，糖尿病病人血糖則明顯升高。黎明期內，皮質醇和生長激素升高，拮抗胰島素作用，引起黎明期高血糖，表現為凌晨3～9點（后半夜至空腹）高血糖，睡前注射中長效胰島素，或晚餐前用超長效胰島素制劑；早餐前胰島素提前至清晨6點皮下注射，或睡前加小量胰島素。

 

◆蘇木杰現象

低血糖反應發生以后，可出現反跳性高血糖，即“蘇木杰”效應(somogyi)；蘇木杰現象凌晨3點血糖>4mmol/L;3點血糖值是區別黎明現象和蘇木杰現象的分割點。處理蘇木杰現象的方法是減少睡前胰島素劑量。

 

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