胰島素的臨床應(yīng)用進(jìn)展

胰島素(insulin，INS)是1922年從胰臟中提取的一種治療糖尿病的特效藥，1923年開(kāi)始臨床使用，1965年我國(guó)完成世界上第一個(gè)人工合成蛋白質(zhì)牛結(jié)晶胰島素。從牛、豬胰島素到人胰島素，取得了重大進(jìn)步，到目前應(yīng)用胰島素類似物，給臨床帶來(lái)了更多的益處。胰島素有許多劑型，本文針對(duì)胰島素常見(jiàn)劑型、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行探討。

 

1 胰島素的分類

 

◆按生產(chǎn)來(lái)源分 動(dòng)物胰島素，半合成胰島素和DNA重組生物合成胰島素。

 

◆在臨床上，根據(jù)各種胰島素作用時(shí)間特點(diǎn)，將品種繁多的胰島素制劑分為六類。

＊速效（超短效）INS 如賴脯胰島素（IL），門冬胰島素（IA）。

＊短效胰島素 又分為：（1）天然胰島素，如：正規(guī)胰島素，豬胰島素；（2）DNA重組生物合成胰島素，如：重組胰島素、常規(guī)優(yōu)泌林、諾和靈R、優(yōu)泌林R等。

＊中效INS 中性蛋白鋅胰島素（NPH）、低精蛋白鋅胰島素、諾和靈N、優(yōu)泌林N。

＊長(zhǎng)效胰島素 如精蛋白鋅胰島素、精鋅胰島素、中性精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）、地特胰島素（ID）。

＊預(yù)混胰島素 雙時(shí)相胰島素，由短效和中效胰島素合成主要有諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30R、諾和靈30R特充、混合重組人胰島素諾和靈50R、優(yōu)泌林50R。

＊胰島素類似物 IL、IA、IG、ID、insulin apidra。

 

2 胰島素的作用機(jī)制

 

2.1胰島素的特點(diǎn)

  胰島素由胰島B細(xì)胞分泌，是體內(nèi)唯一可以降低血糖的激素。它是一種可溶性酸性蛋白，分子量大，5784，等電點(diǎn)是5～5.4；每個(gè)胰島素單體包括兩條肽鏈（A、B鏈），A鏈和B鏈分別含有21個(gè)和31個(gè)氨基酸殘基，并分別由兩個(gè)胱氨酸的二硫鍵連接，多聚體必須裂解成單體才可吸收；胰島素受pH值、溫度、離子強(qiáng)度的影響產(chǎn)生聚合和解聚。鋅胰島素在pH=7的水溶液中成二聚體；在pH=7～9時(shí)成六聚體；pH>9時(shí)則解聚并由于單體結(jié)構(gòu)改變而失活。

　不同種屬胰島素分子結(jié)構(gòu)大致相同，主要差別在A鏈二硫鍵中間的第8、9、10位三個(gè)氨基酸及B鏈C端的一個(gè)氨基酸上。它們隨種屬而異，不同種屬胰島素結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。
表1 不同種屬胰島素結(jié)構(gòu)

 

2.2胰島素按作用特點(diǎn)分類

◆超短效胰島素

  ＊賴脯胰島素(insulin lispro，IL)經(jīng)過(guò)對(duì)人胰島素B鏈C端28位的脯氨酸和29位的賴氨酸進(jìn)行交換，減少了二聚體內(nèi)單體間非極性接觸，使胰島素自我解聚特性發(fā)生改變，易于解離。其特點(diǎn)是注射后能很快分解，從而在皮下吸收迅速，起效快，作用時(shí)間短，模擬INS第一時(shí)相分泌，可在餐前、餐時(shí)、餐后注射，并減少低血糖的發(fā)生［1，2］。

  ＊門冬胰島素(insulin aspart，IA)采取重組胰島素技術(shù)合成，將帶有負(fù)電的門冬氨酸取代人胰島素B鏈28位的脯氨酸而成，利用電荷的排斥作用來(lái)阻止胰島素單體或二聚體自我解聚。IA與胰島素的親和力與人胰島素相似。與人胰島素比較，IA分子結(jié)合強(qiáng)度減弱，聚體減少，從而迅速地解離為單體。皮下注射10～20min起效，45min達(dá)峰，持續(xù)4～6h。

◆短效INS

普通胰島素RI、結(jié)晶胰島素CZI、和Actrapid，RI和CZI的pH值均為2.5～3.5，這樣可使其保持在溶解狀態(tài)，因此吸收快，作用開(kāi)始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間較短，皮下注射30min起效，4～8h達(dá)峰，持續(xù)4～12h。Actrapid是高精純度豬胰島素的中性溶液，其作用比CZI快，皮下注射15min起效，2～4h達(dá)峰，持續(xù)6～8h。

◆中效胰島素

為鋅INS與硫酸魚(yú)精蛋白中性無(wú)菌混懸液每100u內(nèi)含氧化鋅<0.04mg，硫酸魚(yú)精蛋0.3～0.6，結(jié)晶胰島素沉淀產(chǎn)生中效作用，中效胰島素只能皮下注射，皮下注射吸收緩慢，注射60min起效，6～12h達(dá)峰，持續(xù)18～24h。

◆長(zhǎng)效胰島素

長(zhǎng)效胰島素和中效胰島素不同的是內(nèi)含過(guò)量的魚(yú)精蛋白，每100u內(nèi)含氧化鋅0.2～0.25mg，結(jié)晶胰島素與魚(yú)精蛋白結(jié)合時(shí)作用時(shí)間延長(zhǎng)，皮下注射后在酶的作用下逐步釋放游離胰島素而被吸收，注射3～4h起效，16～24h達(dá)峰，持續(xù)24～36h。若與普通胰島素合用則普通胰島素必須多于長(zhǎng)效普通胰島素，方可顯出普通胰島素的作用，注射時(shí)先抽正規(guī)或結(jié)晶胰島素后抽長(zhǎng)效胰島素，反之則變質(zhì)。

◆胰島素混懸液

將短效與長(zhǎng)效胰島素混合注射，使注射的胰島素不僅有短效，而且同時(shí)也具有中長(zhǎng)效的作用。

◆胰島素類似物(insulin apidra)

天然胰島素在臨床使用中存在的缺點(diǎn)包括：作用時(shí)間短，進(jìn)入血流慢，長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)產(chǎn)生抗性［3］。胰島素類似物指對(duì)人胰島素的兩條肽鏈進(jìn)行修飾用基因工程的方法改變某些氨基酸的排列順序、改變等電點(diǎn)、增加六聚體的強(qiáng)度、利用鈷離子代替鋅離子、增加脂肪鏈等［4］，見(jiàn)表2，從而改變胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)，或吸收更快，或吸收更緩慢平穩(wěn)，但并沒(méi)改變?nèi)?FONT color=#733c29>胰島素主要生物學(xué)功能，并較重組人胰島素更好模擬內(nèi)源性胰島素的分泌模式，胰島素類似物除了短效的IL、IA之外，還有長(zhǎng)效的胰島素類似物甘精胰島素（insulin glargine，IG）和甘精胰島素(insulin determir，ID)。insulin apidra 目前沒(méi)有進(jìn)入我國(guó)藥品市場(chǎng)。 

 

3 胰島素在2型糖尿病（T2DM）的臨床應(yīng)用

 

◆一般原則是T2DM胰島功能耗竭或消失時(shí)使用INS，起始劑量0.25u/(kg·d)，血糖超過(guò)大約3mmol/L時(shí)，增加1U胰島素，血糖控制應(yīng)把握三個(gè)重點(diǎn)：一要控制三餐后高血糖；二是防止夜間一點(diǎn)至凌晨三點(diǎn)低血糖易感期；三是防治黎明現(xiàn)象和蘇木杰現(xiàn)象。

 

◆根據(jù)胰島素每天皮下注射次數(shù)的治療方案

＊每天1次 白天口服降糖藥，晚睡前NPH/Glargin，劑量范圍4～14u，適于FPG>8mmol/L，同時(shí)凌晨三點(diǎn)血糖>6mmol/L，這樣注射費(fèi)效比高，毒性低。

＊每天2次 早晚餐前注射混合胰島素，或早晚甘精/NPH，加中晚餐口服降糖藥。

＊每天3次即“次強(qiáng)化治療”，三餐前注射胰島素，或胰島素混懸液。

＊每天4次即“強(qiáng)化治療方案”，完全模擬胰島素生理分泌。三餐前用門冬或賴脯或短效胰島素，睡前用長(zhǎng)效胰島素，或甘精胰島素。

 

◆黎明現(xiàn)象

正常人胰島素夜間分泌增多，阻止了血糖過(guò)度升高，糖尿病病人血糖則明顯升高。黎明期內(nèi)，皮質(zhì)醇和生長(zhǎng)激素升高，拮抗胰島素作用，引起黎明期高血糖，表現(xiàn)為凌晨3～9點(diǎn)（后半夜至空腹）高血糖，睡前注射中長(zhǎng)效胰島素，或晚餐前用超長(zhǎng)效胰島素制劑；早餐前胰島素提前至清晨6點(diǎn)皮下注射，或睡前加小量胰島素。

 

◆蘇木杰現(xiàn)象

低血糖反應(yīng)發(fā)生以后，可出現(xiàn)反跳性高血糖，即“蘇木杰”效應(yīng)(somogyi)；蘇木杰現(xiàn)象凌晨3點(diǎn)血糖>4mmol/L;3點(diǎn)血糖值是區(qū)別黎明現(xiàn)象和蘇木杰現(xiàn)象的分割點(diǎn)。處理蘇木杰現(xiàn)象的方法是減少睡前胰島素劑量。

 

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