美國(guó)新一代口服糖尿病藥物研究進(jìn)展

    最近在美國(guó)圣地亞哥舉行了美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)，會(huì)上新一代口服糖尿病治療藥物DPP（二肽基肽酶）-IV抑制劑受到大會(huì)的注目，它屬于非胰島素治療藥物。這方面的專家Lund大學(xué)Bo  Ahren教授稱它是恢復(fù)胰島素細(xì)胞功能的“圣杯”。

    分析家認(rèn)為，這類藥物一旦獲得批準(zhǔn)，將得到廣泛的應(yīng)用，因?yàn)椋�很多治療糖尿病的藥物都有體重增加和水腫不良反應(yīng)，而DPP-IV抑制劑沒有這種不良反應(yīng)。二肽基肽酶能夠斷裂類胰增血糖素-肽-1（GLP-1），所以抑制該酶后可以導(dǎo)致GLP-1濃度提高。它是一種腸促胰島素激素，在食后分泌，并促使胰臟倍他細(xì)胞產(chǎn)生胰島素。它也可以抑制胰增血糖素的生成，從而增加GLP-1濃度，恢復(fù)失去的胰島素生成，降低胰  增血糖素濃度。

    胰增血糖素指標(biāo)是鑒別糖尿病的一個(gè)特性指標(biāo)。DPP-IV抑制劑的作用很像已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的另一類新的糖尿病治療藥物腸促胰島素類似物。第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腸促胰島素類似物是禮來(lái)制藥公司和Amylin制藥公司合作開發(fā)的Byetta（合成腸促胰島素類似物exenatide），是在2005年4月份批準(zhǔn)上市的。天然GLP-1只能注射使用，而且半衰期特別短。DDP-1抑制劑可以避免這些缺點(diǎn)，因?yàn)樗�是提高�?nèi)源性的激素濃度，而不是通過合成方法，后者是外源性合成腸促胰島素類似物。目前在研究前沿的DDP-1抑制劑化合物有諾華制藥公司的vildagliptin和美國(guó)默克制藥公司的sitagliptin。二者都在爭(zhēng)取及早上市，估計(jì)諾華制藥公司將在2006年下半年向FDA遞交申請(qǐng)，而默克制藥公司將在2007年前遞交申請(qǐng)，其實(shí)是在競(jìng)爭(zhēng)首先上市，占領(lǐng)市場(chǎng)。

    美國(guó)伯恩斯坦研究公司預(yù)測(cè)這二個(gè)化合物的銷售可以達(dá)到15億美元，II期臨床試驗(yàn)結(jié)果都比較積極，專家認(rèn)為即使這類化合物的效果不如其他糖尿病治療藥物，但是，從安全性考慮。仍然會(huì)得到廣泛的使用。美林咨詢公司對(duì)這類化合物也抱樂觀態(tài)度，認(rèn)為sitagliptin到2009年的銷售可以達(dá)到10億美元，美林認(rèn)為它的主要特性是高選擇性和效果，作用持續(xù)，明顯減少HbA1C，沒有體重增加和水腫不良反應(yīng)。除了上述在III期臨床試驗(yàn)階段的化合物外，其他同類產(chǎn)品還有百事美施貴寶公司的saxagliptin，Probiodrug制藥公司的P93/01（受讓自默克制藥公司和OSI制藥公司），都在II期臨床試驗(yàn)階段。在I期臨床試驗(yàn)階段的有Syrrx公司的SYR-619,日本田邊制藥公司的TA-6666（受讓自葛蘭素史克制藥公司）。瑞士羅氏制藥公司和諾華諾德制藥公司的化合物都還處于臨床前試驗(yàn)階段。

    分析家認(rèn)為這類化合物的銷售在全球可以達(dá)到31億美元。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在全國(guó)糖尿病大會(huì)上，諾華制藥公司和默克制藥公司都報(bào)告了他們實(shí)驗(yàn)藥物的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。默克制藥公司做了sitagliptin（MK-0431）的3個(gè)降低血糖的臨床試驗(yàn)，其中包括12周短期劑量試驗(yàn)、與二甲雙胍復(fù)方藥物試驗(yàn)，共計(jì)有1000位以上病人參加了試驗(yàn)。在劑量試驗(yàn)中，有552位II型糖尿病病人參加，隨機(jī)使用劑量為：每日25mg，50mg，100mg；每日二次50mg以及安慰劑。病人為輕度和中度高血糖，平均HbA1C基礎(chǔ)數(shù)據(jù)為7.7–7.8%。12周用藥后，100mg組與安慰劑組比較，平均降低HbA1C為0.6%。而基礎(chǔ)HbA1C為8.5–10.0%的病人使用100mgsitagliptin的降低HbA1C效果達(dá)到1.1%。試驗(yàn)結(jié)果表明sitagliptin的耐受性很好，沒有體重增加不良反應(yīng)。另一個(gè)劑量試驗(yàn)有743病人參加，分別隨機(jī)使用每日二次5mg，12.5mg，50mg劑量的sitagliptin，磺基脲化合物格列吡嗪5mg到20mg遞加，或者安慰劑。病人也是輕度到中度糖尿病病人，基礎(chǔ)HbA1C為7.8–7.9%。結(jié)果在一日二次50mg試驗(yàn)組，和安慰劑組比較，HbA1C平均下降0.77%，而格列吡嗪組平均下降1%。

    不良反應(yīng)方面，和安慰劑組比較，sitagliptin試驗(yàn)組沒有明顯體重增加；格列吡嗪組體重增加1.1kg；低血糖不良反應(yīng)幾率：sitagliptin試驗(yàn)組為4%，格列吡嗪試驗(yàn)組為17%，安慰劑組為2%。sitagliptin加二甲雙胍復(fù)方和二甲雙胍對(duì)照試驗(yàn)證明，復(fù)方效果比單方好，4周試驗(yàn)，平均為血糖濃度125mg/dl對(duì)158mg/dl。sitagliptin的作用達(dá)到下降33mg/dl。諾華制藥公司vildagliptin的II期臨床試驗(yàn)用107位病人，歷時(shí)52周，使用vildagliptin加二甲雙胍，二甲雙胍以及安慰劑進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果，復(fù)方試驗(yàn)組最好。試驗(yàn)結(jié)果表明該化合物可以改善倍他細(xì)胞功能。
 

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