α- 硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效及機制

　　糖尿病神經病變的發生是多因素的，氧化應激是其發病的中心環節。α-硫辛酸是一種強有力的抗氧化劑，將其單獨或與其他藥物聯合應用治療糖尿病周圍神經病變，取得了較好的臨床療效，并且具有很好的安全性和耐受性。其保護糖尿病周圍神經病變的機制包括增加神經血流、改善神經傳導速度、增加神經 Na+-K+-ATP 酶活性、抑制脂質過氧化、抗炎、保護血管內皮功能等。

　　糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，是導致患者致殘的主要因素之一，嚴重影響患者生活和生存質量。糖尿病神經病變的發生是多因素的，其確切的機制尚不清楚，高糖、多元醇途徑的激活、晚期糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGEs）、氨基己糖、二脂酰甘油/蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），氧化應激和炎癥等都在糖尿病神經病變中發揮作用。糖尿病慢性并發癥統一機制提出氧化應激是其中心環節，其可進一步激活DPN發病的四條重要途徑，即多元醇、AGEs、己糖胺及PKC通路。隨著氧化應激學說的提出，抗氧化應激治療成為臨床研究的熱點。α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）1950年由牛的肝中分離提取出來，此后其化學結構被發現，然后被合成，它是線粒體酶復合物所必需的輔因子。ALA在體內被組織攝取并被轉化為二氫硫辛酸，兩者都是有效的抗氧化劑。本文簡要綜述ALA在治療DPN中的臨床效果及其機制的研究進展。

　　1 ALA治療DPN的臨床療效

　　自1959年ALA被德國臨床醫生逐漸廣泛應用于治療DPN開始，其安全性和有效性已得到認可。

　　1.1 ALA單藥治療DPN

　　1999年Ziegler等總結了15項有關ALA的臨床試驗，這些研究涉及不同的研究設計、療程、劑量、樣本量和患者群，但都顯示出ALA在改善周圍神經病變癥狀和神經缺陷或減少心率變異性方面的有效性：1）短程3周每日服用或靜脈滴注600 mg ALA可顯著減少糖尿病多神經病變的癥狀；2）ALA在改善神經病變癥狀的同時改善神經功能障礙；3）口服4——7個月可減少神經功能缺損并改善心自主神經病變；4）2年研究的初始數據提示長程治療可改善下肢感覺神經的傳導；5）臨床和上市后監測數據均顯示ALA具有良好的安全性。

　　ALA治療DPN的效果研究（Alpha-lipoic Acid in Diabetic Neuropathy，ALADIN）是一項為期3周的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究，研究中應用不同劑量ALA（1 200，600或100 mg）靜脈滴注治療328名癥狀性周圍神經病變的非胰島素依賴性糖尿病患者，結果顯示各劑量治療組較安慰劑組神經病變評分均明顯改善，而600 mg劑量組癥狀改善最為顯著，副作用最少。有關ALA長程研究不多，北美和歐洲開展了ALA對DPN的神經系統功能改善評估1（The Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy1，NATHAN1）研究，這是一項多中心、隨機雙盲、1:1配比、平行對照臨床試驗，研究納入460名輕中度DPN的糖尿病患者，隨機分為ALA治療組（600 mg每日口服）和安慰劑組，隨訪4年時間，結果顯示ALA治療可在臨床意義上改善神經損害并阻止DPN的進展，對主要復合終點沒有產生影響，且患者可很好地耐受。

　　現國內也有很多學者報告ALA在DPN中的應用。唐奇志等應用ALA 600 mg/d靜滴治療存在DPN的2型糖尿病患者，結果顯示經過2周的治療，ALA改善運動和感覺神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）與甲鈷胺對照組相仿，但其更能改善DPN患者的癥狀與神經病變主覺癥狀問卷（Total Symptoms Score，TSS）評分。但也有研究顯示 ALA治療前后正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經的運動NCV與感覺NCV并無明顯改善[7]。

　　1.2 ALA和其他藥物聯合治療DPN的療效

　　一些學者將ALA和其他藥物聯合，觀察其療效，發現聯合用藥較單一用藥可明顯改善DPN的癥狀和神經電生理的指標。

　　1.2.1 ALA與甲鈷胺聯用

　　糖尿病患者體內多存在維生素B12代謝異常，甲鈷胺作為維生素B12的衍生物，可通過刺激軸突再生修復損傷的神經，促進磷脂酰膽堿的合成，從而促進髓鞘合成。Xu等總結了17項臨床研究，比較每日聯合應用ALA（300——600 mg靜脈滴注）和甲鈷胺（500——1 000 mg靜脈滴注或肌肉注射）與單一應用甲鈷胺治療DPN的臨床療效，薈萃分析結果顯示與單一應用甲鈷胺相比，聯合ALA和甲鈷胺治療2——4周可更顯著改善NCV和神經病變的癥狀。

　　1.2.2 ALA和前列地爾聯用

　　前列地爾可通過擴張血管、降低血濃度、抗血小板聚集、降低血栓素A2、增加Na+-K+-ATP酶的活性、增加神經內膜血流量、改善神經營養而提高神經傳導速度。張菁等將DPN患者分為治療組和對照組，對照組應用甲鈷胺1 mg/d、前列地爾20 μg/d靜脈推注，而治療組在上述藥物基礎上加用ALA 600 mg/d靜脈滴注，療程共2周，結果顯示治療組總體有效率較對照組明顯升高（分別為87.5%和50%，P<0.05），TSS 評分改善（P<0.05），且NCV有顯著提高（P<0.01）。

　　1.2.3 ALA與胰激肽原酶

　　胰激肽原酶可激活體內激肽系統，擴張小血管和毛細血管，降低血黏度，減少缺血缺氧所致的神經性損害。吳荷梅等將ALA 600 mg/d靜脈滴注與胰激肽原酶40 U/d肌肉注射聯合治療DPN 2周，結果顯示與對照組（維生素B1和甲鈷胺片口服）相比，患者的癥狀、體征、感覺及運動NCV均顯著改善。

　　1.2.4 ALA與過氧化物歧化酶

　　過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）具有很強的中和超氧自由基和抗炎功能，在糖尿病周圍神經組織中，SOD顯著減少，這使得氧化應激和炎癥反應增加，導致神經病變的發生。意大利學者Bertolotto等試圖通過一項前瞻性非隨機開放研究觀察ALA（600 mg每日口服）和SOD（140 U每日口服）聯合治療存在運動和感覺神經傳導受損的糖尿病患者，觀察其療效，結果顯示治療4月后，患者的電生理指標和疼痛感顯著改善（P<0.001），其中感覺NCV改善最為明顯，證實這兩種抗氧化劑聯用可改善DPN患者客觀和主觀指標，且不良反應小。

　　2 ALA治療DPN機制

　　ALA通過清除氧自由基、再生其他抗氧化劑而形成再生循環以及螯合金屬離子降低自由基生成和脂質過氧化，發揮其生物學效應。

　　2.1 增加神經血流和改善NCV

　　糖尿病時糖代謝紊亂，導致神經內膜基底膜增厚，內皮細胞腫脹增生，可使血管結構蛋白和膠原蛋白發生非酶性糖基化，影響血液循環，進而引起神經組織缺血、缺氧。Skalská等報道ALA可增加前列腺素和/或NO表達，擴張微血管，增強糖尿病大鼠的神經血流，改善NCV。

　　2.2 增加神經Na+-K+-ATP酶活性

　　高糖環境下，神經細胞Na+-K+-ATP酶活性下降，降低軸突運輸，破壞神經結構，干擾神經組織內蛋白和脂質的合成，最終引起神經細胞腫脹和纖維變性，引發異常動作電位。ALA可逆轉Na+-K+-ATP酶活性，降低暴露于高糖下的紅細胞脂質過氧化和蛋白糖基化，增加Na+-K+-和Ca2+-ATP酶的活性，從而延緩或阻斷DPN的發生。

　　2.3 抑制脂質過氧化

　　糖尿病患者體內活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多，從而造成神經血流減少，導致神經內的缺氧并減慢NCV，ALA具有雙硫鍵抗氧化分子結構，在體內可轉化為還原型的二氫硫辛酸，二者均是強抗氧化劑，可減弱氧化反應，使神經肽Y、神經生長因子及P物質恢復正常，從而有效緩解或消除DPN癥狀。動物實驗證實ALA可降低糖尿病大鼠血及神經內膜中脂質過氧化物水平，改善坐骨運動和感覺神經的傳導。臨床試驗表明：2型糖尿病患者服用不同劑量的ALA（300，600，900和1 200 mg/d），跟蹤隨訪6個月時間，結果顯示與正常對照組相比較，各ALA治療組患者尿F2α-異前列素（評價體內脂質過氧化敏感的生物學指標）水平無明顯升高，而安慰劑組上述指標則顯著升高，提示ALA可能通過抑制脂質過氧化發揮保護作用。Androne等應用ALA治療糖尿病神經病變的患者，治療后患者血清脂質過氧化物水平顯著下降，提示ALA改善糖尿病神經病變可能與體內脂質過氧化物減少有關。

　　2.4 抗炎作用

　　糖尿病的神經組織也會經歷一個致炎過程，糖尿病神經病變的病因中包括氧化應激、糖基化終末產物形成、脂質過氧化等，這些因素都會激活炎癥反應，核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）級聯反應是整個炎癥反應的調控中心，其被激活后可導致下游一系列炎癥因子表達增高，參與糖尿病神經病變的發生。施旺細胞、內皮細胞和神經元中NF-κB誘導的細胞因子會導致糖尿病神經中巨噬細胞的吸收。巨噬細胞通過一系列的機制（包括分泌細胞因子、釋放蛋白酶和增強ROS等）促進糖尿病神經病變，從而引起細胞氧化損傷和髓鞘溶解。Ying等報道ALA可以通過非依賴于抗氧化應激的途徑抑制NF-κB活性，從而對糖尿病神經病變起到預防和治療的作用。

　　2.5 保護血管內皮功能

　　ALA可以保護血管內皮細胞不受AGEs所誘導的氧化應激損傷，還可使細胞間黏附分子-1 （intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1 （vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表達下調，減少內皮細胞自由基產生和內皮素的表達，改善內皮細胞功能[23-24]。在厄貝沙坦和硫辛酸治療內皮功能不全（irbesartan and lipoic acid in endothelial dysfunction，ISLAND）的研究中，研究者給代謝綜合征的患者每日口服300 mg ALA，結果顯示血漿白介素-6和纖溶酶原激活物水平明顯降低，內皮依賴性肱動脈血流顯著增加，提示ALA可以通過抗炎和抗血栓機制改善內皮細胞紊亂。此外，ALA還可以激活AMP-激活蛋白酶，防御內皮功能紊亂。

　　來源：鄭茂， 荊春艷， 葉山東，《α- 硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效及機制》，《臨床與病理雜志》， 2014, 34（3）： 307-311.

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