【摘要】米非司酮是一種新型的抗孕激素，由法國(guó)RoussM-ucl公司于20世紀(jì)先合成，并由此廣泛應(yīng)用與臨床于1980年首次合成并逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，取得良好的治療效果，目前已成為終止早、中期妊娠的主要藥物，另外在稽留流產(chǎn)、緊急避孕、惡性腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥等的治療中得到廣泛的研究和應(yīng)用。本文就米非司酮在治療婦產(chǎn)科疾病方面的研究現(xiàn)狀和使用情況做一綜述。

【關(guān)鍵詞】米非司酮；避孕；終止妊娠；惡性腫瘤；宮頸疾病

從藥動(dòng)力學(xué)來看，米非司酮不含有雄激素、雌激素、孕激素及抗雌激素活性，它能和孕酮受體和糖皮質(zhì)激素相結(jié)合，具有抑制雌激素依賴型組織增生的作用和對(duì)抗氧化的功效。米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜孕體的親和力比黃體酮強(qiáng)很多倍，對(duì)受孕動(dòng)物在不同時(shí)期的妊娠都有引產(chǎn)效應(yīng)。目前米司非酮已經(jīng)是終止妊娠的主要藥物。但是，由于這種藥物在有效的劑量下不能激發(fā)子宮活性，單獨(dú)用于終止妊娠時(shí)不完全流產(chǎn)率較高。同時(shí)，本品還具有擴(kuò)宮作用，還可以用于婦科手術(shù)操作，如宮頸管發(fā)育異常的激光分離、宮內(nèi)節(jié)育器的放置與取出及宮頸擴(kuò)張和刮宮術(shù)。目前，米司非酮婦科疾病如惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)廣泛開展。根據(jù)我多年的臨床經(jīng)驗(yàn)及長(zhǎng)期對(duì)米非司酮藥理性相關(guān)資料的查閱，本文僅就就近年來該藥在治療婦產(chǎn)科疾病的臨床應(yīng)用情況做一綜述。

1 用于避孕和中止妊娠

1.1 緊急避孕：緊急避孕只在沒有避孕措施的情況下，采用服藥的方式來防止計(jì)劃外懷孕的事后避孕方法。緊急避孕方法的研究表明左炔諾孕酮和米非司酮片具有相同的避孕效果，但相比之下米非司酮可接觸性強(qiáng)，它可以通過抑制卵泡發(fā)育、排卵或抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育及阻止胚胎種植等多個(gè)環(huán)節(jié)來達(dá)到緊急避孕的功效。而且，小劑量米非司酮不可在不影響下丘腦-垂體-卵巢軸的前提下抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育，對(duì)月經(jīng)影響也比較小。米非司酮片可在性行為72小時(shí)內(nèi)服用一片，12小時(shí)后再服用一片，達(dá)到有效避孕的效果，已經(jīng)作為緊急避孕的有效方法推廣。

1.2 中止妊娠：研究初始，采用其他藥物輔助藥物流產(chǎn)，如雙炔失碳酯、丙酸睪丸酮、甲基睪丸素等，以幫助流產(chǎn)后減少出血量和出血時(shí)間，但是并沒有具有說服力的療效。近年來米非司酮逐漸用于早期妊娠流產(chǎn)并取得較好的效果。帶器妊娠流產(chǎn)的關(guān)鍵是IUD的處理，如果是有尾絲的IUD，則負(fù)壓吸宮和異行取器同時(shí)進(jìn)行。如果是有尾絲的IUD，就需要將其取出后再進(jìn)行流產(chǎn)。早期妊娠流產(chǎn)從最初只服用米非司酮到配合使用米索前列醇，效果明顯。因而也逐漸用于中止中期妊娠流產(chǎn)。鄧元琪等對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)在孕期80~120天間引產(chǎn)效果明顯優(yōu)于將依沙吖啶注入羊胎膜腔配合冰水水囊引產(chǎn)；有的學(xué)者認(rèn)為米索配合米非司酮在中期引產(chǎn)上的功效明顯優(yōu)于利凡諾，出血量減少一半還要多，該觀點(diǎn)研究專家提示我們米非司酮配合米索引產(chǎn)在出血量方面的研究結(jié)果仍然需要進(jìn)一步證實(shí)；還有的學(xué)者米索的用量和和見效時(shí)間可能需要?dú)q孕期延長(zhǎng)而增加用量；劉小萍等專家認(rèn)為配合服用米非司酮和米索前列酮這兩種藥物后，卵圓鉗進(jìn)出子宮自如，子宮收縮功能好，起效快；而如果單獨(dú)服用米索前列醇，子宮收縮功能就相對(duì)較差。而且只要?jiǎng)┝吭?/span>150mg以上就能達(dá)到中止妊娠的效果。關(guān)于這兩種藥物用于終止中期妊娠的臨床報(bào)道越來越多，以上觀點(diǎn)說明米索前列醇配合米非司酮服用用于終止早期、中期妊娠的效果明顯，是一種安全有效的醫(yī)學(xué)手段。具體用藥法為米非司酮用藥劑量一般為(150~200)mg，米索的劑量為(0.12~0.16)mg。每(3-6)h服藥一次，成功率較高，而且妊娠者在人生開始49天以內(nèi)口服藥物成功率最高。在晚期妊娠階段，米非司酮在促進(jìn)宮頸成熟方面效果明顯，它的主要要應(yīng)在宮頸，并不直接引起宮縮，只起著誘導(dǎo)作用，這樣就對(duì)宮內(nèi)的胎兒有利，尤其是對(duì)那些高危妊娠的缺氧胎兒。目前米非司酮終止妊娠常用的服藥方式是口服，米索可以口服也可以放置在陰道中，相比之下口服比較方便，而放置陰道的效果比較好，且副反應(yīng)小。

2 治療子宮疾病

2. 子宮肌瘤：子宮肌瘤是育齡婦女生殖器內(nèi)一種比較常見的良性腫瘤是導(dǎo)致很多育后婦女切除子宮的主要原因。人們?cè)谳^長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都認(rèn)為腫瘤生長(zhǎng)的主要促進(jìn)因素是雌性激素，它通過促進(jìn)肌瘤細(xì)胞有絲分裂及子宮體細(xì)胞突變成為子宮肌瘤的生長(zhǎng)促進(jìn)因子。近年來的研究發(fā)現(xiàn)孕激素和雌激素一樣在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。翟軍等研究發(fā)現(xiàn)每日服用定量的米非司酮，三個(gè)月后子宮肌瘤體積縮小了43.7%。米非司酮可以幫助近絕經(jīng)患者提前自然絕經(jīng)，使肌瘤縮小，減少動(dòng)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜性，但是它存在復(fù)發(fā)的可能，所以并不能完全取代手術(shù)治療。米非司酮的治療機(jī)制表現(xiàn)為他可以抑制排卵，減少子宮動(dòng)脈血流量；使肌瘤細(xì)胞的有絲分裂減少，阻斷孕激素，使肌瘤萎縮。王婉萍等專家采用不同劑量的米非司酮治療一百二十八位子宮肌瘤患者，發(fā)現(xiàn)低劑量的用藥方式(12.5mg/d，連續(xù)四十天為一個(gè)療程)效果明顯好于高劑量的用藥方式(50mg/d，連續(xù)十天為一個(gè)療程)另有研究發(fā)現(xiàn)米非司酮可有促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，幫助子宮肌瘤細(xì)胞消亡。因此，可以作為手術(shù)前的輔助治療，特別是肌瘤較大或者嚴(yán)重貧血的患者，可以減少手術(shù)中的出血量。研究表明，米司非酮用于治療子宮肌瘤適應(yīng)癥有縮小子宮肌瘤，有利于降低手術(shù)難度；接近絕經(jīng)的患者，可以幫助其順利度過或提前絕經(jīng)，避免手術(shù)；縮小肌瘤，減少出血，利于手術(shù)進(jìn)行；減少或避免出血，糾正貧血。

2.2 子宮內(nèi)膜異位(EMS)：子宮內(nèi)膜異位是一種常見的婦科病，發(fā)病率高。它屬于雌激素依賴性疾病，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜異位在子宮腔之外，并且會(huì)發(fā)生定期出血現(xiàn)象。會(huì)導(dǎo)致常有痛經(jīng)，盆腔痛，不孕的后果。子宮內(nèi)膜異位的治療方法是依靠藥物誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮、抑制卵巢藥物，以往常用的藥物雖然有效但是不良反應(yīng)明顯。Kettel等于1991年首次報(bào)道米非司酮治療效果優(yōu)于孕三烯酮。國(guó)內(nèi)的邢庭闊比較米非司酮和米達(dá)那唑治療保守型手術(shù)后E患者的不良反應(yīng)和臨床療效，結(jié)果米非司酮的療效和達(dá)那唑沒有明顯差異，但是達(dá)那唑組性交痛、盆腔痛、痛經(jīng)及子宮活動(dòng)受限等發(fā)生率明顯高于米非司酮。米非司酮的抗孕激素作用可以直接直接用于卵巢顆粒細(xì)胞，促使其凋亡，用藥后造成閉經(jīng)，使病灶萎縮而且副作用輕，效果好。有實(shí)驗(yàn)證明，米非司酮可以直接作用于子宮內(nèi)膜控制ER、PR的含量，阻斷子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素和雌激素的反應(yīng)性，從而抑制內(nèi)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)。我院曾對(duì)八名子宮內(nèi)膜患者做了一次臨床試驗(yàn)，讓患者每天服用25mg米非司酮，連續(xù)服用六個(gè)月，病狀明顯減少，而且沒有不良反應(yīng)。越來越多的臨床試驗(yàn)證明，米非司酮治療EMS效果明顯。

2.3 更年期子宮異常出血：將近絕經(jīng)期子宮多為無(wú)排卵性，因雌性激素減少，可能會(huì)出現(xiàn)突破性出血現(xiàn)象。米非司酮是抗孕激素制劑，平衡雌激素和孕激素。它可以抑制或延遲子宮內(nèi)膜的發(fā)育，延遲或抑制內(nèi)膜活性。米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜的作用主要是抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育，Reinsch等用彩色陰道超聲檢查證實(shí)米非司酮能減少子宮血脈流動(dòng)，是子宮內(nèi)膜瓣駁或退化，子宮重量減少。臨床表明米非司酮對(duì)更年期子宮出血療效明顯。

3 用于稽留流產(chǎn)

稽留流產(chǎn)是指胎兒或者胚胎尚未出生已經(jīng)死亡在子宮腔中的現(xiàn)象，是流產(chǎn)的一種特殊情況，臨床處理很困難，尤其是晚期稽留流產(chǎn)者存在胎缸組織壞死的可能。刮宮困難，而且胎盤組織臺(tái)辦組織釋放出的凝血活酶進(jìn)入母血后容易引起凝血功能障礙，臨床處理棘手。以往所用的鉗刮術(shù)前用乙烯雌酚或者不用藥的方式，因?yàn)樽訉m口比較緊，常需擴(kuò)宮，易造成子宮損傷甚至子宮穿孔，繼而引發(fā)不孕癥或開腹手術(shù)。而在服用米非司酮兩到三天后再進(jìn)行刮宮，可以使手術(shù)更容易操作，治療效果較好，出血少，手術(shù)短。米非司酮配合米索用于稽留流產(chǎn)自然排出率為87.7%，效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的單純手術(shù)的13.3%。汪愛萍等研究專家經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)配合服用米非司酮和米索或者放置在陰道中用于過期流產(chǎn)，完傘流產(chǎn)率達(dá)到77.59%，不完全流產(chǎn)率為20.69%。而且，米非司酮能夠誘使子宮內(nèi)膜釋放前列腺素，具有軟化子宮和誘發(fā)子宮的作用，而且還能促使胚胎流出，減少手術(shù)操作次數(shù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。說明米非司酮配伍和米索使用可作為稽留流產(chǎn)的有效臨床處理方法。

4 治療惡性腫瘤

4.1 宮頸癌：研究證實(shí)子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與高危型人乳頭瘤病毒(HPV)16/18型密切相關(guān)。Bartholomew研究得出糖皮質(zhì)激素和孕激素能抑制HPV陽(yáng)性宮頸上皮內(nèi)流，有利于降低對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別，米非司酮通過對(duì)康糖皮質(zhì)激素和抗孕激素的作用，阻斷CIN向?qū)m頸癌發(fā)展。

4.2 子宮內(nèi)膜癌：由于子宮內(nèi)膜癌的出現(xiàn)與雌激素有密切的關(guān)系，長(zhǎng)期以來一直使用雌激素來治療子宮內(nèi)膜癌。近年來，越來越多的研究實(shí)驗(yàn)證明，米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜癌的癌變細(xì)胞增殖有抑制作用，它能明顯抑制Ishikawa增值，使S期細(xì)胞的比例升高。目前，米非司酮治療子宮內(nèi)膜癌尚處于研究階段，相關(guān)的臨床報(bào)道比較少，在抑制Ishikawa的同時(shí)能降低G2/M期細(xì)胞的比例，而且還能通過阻斷PR-B介導(dǎo)的活化作用，來最終阻止癌細(xì)胞的增值、擴(kuò)散。孫麗君等報(bào)道說米非司酮在20μmol/L的濃度時(shí)對(duì)殺死卵巢癌細(xì)胞HO-8910效果明顯，使細(xì)胞減少增值。希望對(duì)米非司酮的對(duì)抗子宮內(nèi)膜癌的作用取得良好進(jìn)展。

4.3 乳腺癌：目前的研究發(fā)現(xiàn)在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中，米非司酮或與他莫昔芬聯(lián)合具有抗中流作用，可以延遲腫瘤侵襲，初步證明孕激素和雌激素又聯(lián)合治療乳腺癌的臨床價(jià)值。但是米非司酮抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的藥理尚未研究清楚，在一些晚期乳腺癌的臨床表現(xiàn)證明，米非司酮對(duì)乳腺癌細(xì)胞可有暫時(shí)性的緩解作用，不良反應(yīng)少，沒有腎上腺功能不健全的癥狀。目前，使用該藥物為晚期乳腺癌的治療效果并不是很樂觀。

4.4 卵巢癌：卵巢癌對(duì)化療的耐藥性的影響卵巢癌患者的生存率而維拉帕米、三苯氧胺等不可逆轉(zhuǎn)劑的臨床功效有限。國(guó)外報(bào)道說米非司酮對(duì)肺癌等有較好的治療作用，王麗莉首次觀察研究米非司酮對(duì)卵巢癌COCL/DP有增敏作用，可以對(duì)卵巢癌耐藥細(xì)胞其抑制作用。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)米非司酮在1.25μmol/L的較低濃度時(shí)就能逆轉(zhuǎn)卵巢癌COCL的耐藥性，并且濃度越高，逆轉(zhuǎn)作用越強(qiáng)。這種逆轉(zhuǎn)作用有望在卵巢癌的治療和卵巢癌細(xì)胞耐藥性方面發(fā)揮雙重的作用。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，米非司酮在婦產(chǎn)科疾病的治療上應(yīng)用廣泛，它屬于比較強(qiáng)的抗激素藥物，能夠抑制子宮肌瘤的生長(zhǎng)和癌細(xì)胞的分裂，同時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜有抗增殖作用，減少血管生成，使血流量減少。近年來隨著其藥理眭的深入研究，臨床使用功能不斷擴(kuò)大，應(yīng)用前景良好，但是在一些惡性腫瘤方面如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等還缺少充分的臨床試驗(yàn)證明。對(duì)其在臨床適應(yīng)癥的選擇方面，用藥劑量方面，用藥時(shí)問及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)上還需要進(jìn)一步研究探討。希望對(duì)該藥的研究能夠更加深入科學(xué)，趨利避害，以便更大限度的發(fā)揮其作用。

(周曉桂,米非司酮治療婦產(chǎn)科疾病的臨床應(yīng)用[J]中國(guó)中醫(yī)藥咨訊2012年5月第4卷第5期：117-118)

TAG：米非司酮