阿司匹林在高血壓人群中應用的若干問題

中國高血壓聯盟研究所 北京阜外心血管病醫院     劉力生

1. 阿司匹林不是降壓藥物，高血壓患者為什么要使用阿司匹林?

      高血壓是全世界、也是我國最常見的心血管疾病之一。2002年全國居民營養與健康狀況調查顯示:我國成年人高血壓患病率為18.8%。高血壓患者的首要死亡原因為血栓性事件(腦梗死、心絞痛、心肌梗死等)。我國一組“十五”攻關資料顯示,收縮壓140~159 mmHg、160~179 mmHg、≥180 mmHg的高血壓患者冠心病事件發生率分別為血壓正常者的4倍、10倍和25倍,因此預防血栓性疾病是高血壓治療的重要目標之一。阿司匹林是防治血栓性疾病的“基石”,可有效降低高血壓患者血栓性事件發生率,提高遠期生存率。因此對于絕大部分高血壓患者,都應該考慮是否需要使用阿司匹林。

2. 高血壓人群應用阿司匹林的主要臨床試驗有哪些?

      對于已經具有血栓性疾病(冠心病、腦梗死、外周動脈疾病等)的患者,無論是否患高血壓,只要沒有禁忌證,都應考慮使用阿司匹林。2002年抗拴協作組對超過20萬人參與的287項隨機臨床研究進行了薈萃分析。結果顯示,無論是否有高血壓,阿司匹林可使嚴重心血管事件減少1/4:其中非致死性心肌梗死減少1/3,非致死性卒中減少1/4,心血管死亡減少1/6。

      有2項一級預防性研究也同樣證實,阿司匹林使高血壓人群獲益。1998年的高血壓最佳治療研究(HOT研究)對阿司匹林在18790例高血壓人群中的療效進行評估。結果顯示,對血壓控制良好(目標舒張壓<90 mmHg)的高血壓患者,阿司匹林可使心血管事件減少15%,心肌梗死發生率降低36%,同時阿司匹林未導致致命性出血或顱內出血增加,其主要副作用表現為輕度消化道出血。2005年公布的為期10年的女性健康研究共納入近4萬名美國女性醫務工作者。結果顯示,阿司匹林使首次腦梗死發生率降低24%,其中高血壓人群獲益更加顯著,腦梗死發生率下降達27%。

3. 指南對高血壓人群使用阿司匹林有何建議?

     ● 中國高血壓防治指南(2005年修訂版):對于有心臟事件既往史或心血管病患病危險較高的患者,抗血小板治療可降低腦卒中和心肌梗死的危險。小劑量阿司匹林對50歲以上、血清肌酐中度升高或10年總心血管危險≥20%的高血壓人群有益。

     ● 歐洲高血壓協會指南(ESH 2003):推薦肌酐中度增高、50歲以上、心臟病危險中度增高或基線血壓較高的患者使用小劑量阿司匹林。

     ● 美國高血壓病普查治療委員會(JNC)第7版指南:血壓控制較好的高血壓患者應考慮使用阿司匹林。

     ● 美國心臟學會(AHA)/美國卒中學會(ASA)指南(2006):對有心腦血管事件中、高危風險的人群(10年心腦血管事件危險≥6%~10%),推薦長期服用阿司匹林75~160 mg/d預防心腦血管事件(I,A)。

     ● 中國專家共識2005:血壓控制穩定(<150/90 mmHg)的高血壓患者,如合并一項高危因素則應服用阿司匹林。

     ● 2006年AHA/美國心臟病學會(ACC)指南:除非有禁忌證,動脈粥樣硬化患者應終身服用阿司匹林75~162 mg/d(I,A)。

4. 臨床如何快速判斷哪些高血壓患者應服用阿司匹林?

     根據試驗薈萃分析和指南,結合心血管疾病危險評估量表可知,如果沒有禁忌證且血壓控制良好,下述3類高血壓患者應考慮服用阿司匹林:

     ● 50歲以上單純高血壓患者;

     ● 50歲以下合并任一危險因素的高血壓患者;

     ● 有血栓性疾病(冠心病、腦梗死、外周動脈疾病)的高血壓患者。

 5. 為什么說血壓控制良好的50歲以上高血壓人群,如無禁忌證則應服用阿司匹林?

     根據AHA/ASA 2006指南,10年心腦血管事件危險≥6%~10%的人群應該使用阿司匹林。Framingham量表評估顯示,45歲以上高血壓患者10年冠心病危險>7%。我國人群心血管疾病危險低于美國,應用“國人缺血性心血管病發病危險評估量表”評估后可知,我國50歲以上高血壓患者10年心血管疾病危險>6%,符合指南使用阿司匹林標準。

 6. 為什么說50歲以下合并任一危險因素且血壓控制良好的高血壓人群,如無禁忌應服用阿司匹林?

     Framingham量表評估顯示,45歲以下高血壓患者合并任一危險因素時10年冠心病危險>7%,高于AHA/ASA 2006指南使用阿司匹林的危險標準。應用“國人缺血性心血管病發病危險評估量表”評估后可知,我國50歲以下合并任一危險因素(吸煙、肥胖、高血脂等)的高血壓患者10年心血管疾病危險>6%,符合指南使用阿司匹林標準。

 7. 高血壓患者服用阿司匹林是否增加腦出血危險?

     所有抗血小板藥物都會增加出血危險,但合理使用阿司匹林后患者的獲益遠大于危險。對服用阿司匹林進行二級預防的人群而言,該藥使患者獲益的程度是危險的30~50倍,因為心肌梗死和卒中無論對個人還是家庭來說都是致命打擊。

     阿司匹林引起的出血主要表現在胃腸道非致命性出血,與安慰劑相比其發生率絕對值增加0.12%/年(每900人服用1年阿司匹林出現1例消化道出血)。顱內出血發生率增加的絕對值更低,僅為0.03%/年,因此迄今為止單一的試驗均未能證實小劑量阿司匹林可導致顱內出血增加(表1),如2萬人參加的HOT研究以及對4萬人觀察10年的女性健康研究均未發現小劑量阿司匹林可以導致顱內出血增加,只有更大規模的薈萃分析才可以證實其中的差別。

     具體到高血壓患者,HOT研究結果顯示,阿司匹林并不增加血壓控制良好高血壓患者的顱內出血危險。考慮到阿司匹林給患者帶來的益處遠遠超過危險,因此對于血壓控制較好的高血壓患者,應考慮使用阿司匹林。

 8. 高血壓人群應用阿司匹林的合理劑量是多少?

     ● 抗栓協作組(ATC )薈萃分析證實,100 mg/d(75~150 mg/d)阿司匹林是長期使用的最佳劑量;

     ● 歐美及中國指南同樣推薦100 mg/d(75~150 mg/d)阿司匹林是長期使用的最佳劑量;

     ● 對于急性期或支架置入早期患者,阿司匹林劑量為150~300 mg/d,服用時間根據疾病種類、支架類型、患者狀況決定。如急性卒中患者常需要服用2~4周,后改為100 mg/d(75~150 mg/d)長期服用;

     ● 考慮到中國人的具體情況,建議阿司匹林長期服用劑量為75~100 mg/d。

 9. 高血壓患者需長期服用阿司匹林嗎?

     高血壓患者服用阿司匹林預防心腦血管事件是一個終身過程,AHA和歐洲指南均推薦,無禁忌證的高血壓患者均應無限期終生服用阿司匹林。

10. 高血壓患者應按何種頻率服用阿司匹林?

     高血壓患者血壓控制的理想狀態是24小時都達標,因此最好服用控釋片或緩釋片,否則需一天多次服藥。阿司匹林與降壓藥物不同,每天1次就已經足夠。其原因在于:阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能,且這種抑制作用對血小板而言是終生的(血小板無細胞核,酶不能再生)。人體內80%以上血小板功能受到抑制就可發揮預防心腦血管疾病的作用。人體每天有大約1/10~1/14血小板是新生的(存活期7~10天),因此每天1次服藥只需抑制此前新生成的有功能血小板,就能維持90%以上的血小板不發揮作用。

     基于上述原因,阿司匹林只需要每天服用1次就夠了,迄今為止各國指南也都推薦每天1次服藥。

11. 何時服用阿司匹林最合適?

     心腦血管事件高發時段為6~12點,腸溶阿司匹林服用后需3~4小時才能達到血藥濃度高峰。如果每天上午服用阿司匹林,則不能起到最佳的保護作用。18~24點是人體新生成血小板的主要時間段,因此部分學者提出睡前服用阿司匹林療效最佳。

     Hermida等研究顯示,對于輕度高血壓患者,睡前服用阿司匹林具有輕度降壓作用,而上午服用則無此作用,說明阿司匹林服用方法具有生物時效性。

     考慮到阿司匹林不可逆抑制血小板環氧合酶的機制,最重要的是每天堅持服用1次阿司匹林。對于高質量的腸溶劑型,空腹服用利于提高生物利用度,降低胃腸道反應。

 12. 為何高質量腸溶片是長期服用的最佳選擇?

     非腸溶片(如普通阿司匹林或泡騰片)在胃內即溶解,對胃黏膜有刺激作用,只適于急性期首劑服用,或作為解熱鎮痛藥物短期使用。

     腸溶劑型由于不在胃內酸性環境溶解,因此可使阿司匹林所致胃腸道副作用發生率降低約60%,是長期服用的最佳選擇。此外,腸溶片的質量也很重要,質優的在胃內完全不溶解,質差的即使符合質量標準,在胃內仍然會有少量溶解(我國藥典規定在模擬胃酸環境下2小時溶出率小于10%即符合腸溶標準,因此部分腸溶阿司匹林在胃內的溶解度仍然可能高達近10%,大大增加了消化道副作用),這也是臨床醫師需要考慮的問題。

    

    表1 多項研究中阿司匹林一級預防顱內出血發生率匯總分析

    試驗 OD (95%CI) 10000名患者治療1年 P值

     增加或減少的事件數

    PHS 1.92(0.95~3.86) +2 NS*

    BDT 1.08(0.41~2.85) +0.5 NS

    TPT 1.51(0.25~9.03) +1.2 NS

    HOT 0.93(0.45~1.93) -0.3 NS

    PPP 0.67(NR) -1.2 NS

    WHS 1.24(0.82~1.87) +0.2 NS

    *無統計學意義