鹽酸貝那普利與氯沙坦對充血性心力衰竭患者血清基質金屬蛋白酶的影響

　　各種原因導致的心臟病最終都可能發展為心力衰竭，在心力衰竭的進程中心室重構起主要作用。內源性基質金屬蛋白酶家族可特異地降解心肌膠原基質，在心室重構中起重要作用。近年來，國外動物實驗證實，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）通過調節MMPs、TIMPs的表達，改善心衰動物左室重構，然而相關的臨床研究少見報道。本研究通過CHF患者使用ACEI、ARB觀察其對血清MMPs、TIMPs的影響。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料 收集2004年1～12月我院收住入院的CHF患者148例，以往未使用過ACEI、ARB。剔除收縮壓<90mmHg，血鉀>5.5mmol/L，血肌酐>225.2μmol/L，雙側腎動脈狹窄，對ACEI、ARB過敏者。符合入選標準90例，其中男58例，女32例，年齡61～83歲，平均（67.4±9.7）歲。隨機分成鹽酸貝那普利組31例，氯沙坦組29例，鹽酸貝那普利加氯沙坦組30例。3組分別在年齡、性別、基礎疾病、治療前心功能、治療前血壓等方面差異均無顯著性（P>0.05）。所有患者其心功能NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級，經心超改良Simpson法測量LVEF<40%。

　　1.2 治療方法 所有患者給予傳統治療（利尿劑、洋地黃、血管擴張劑）。鹽酸貝那普利治療組在傳統治療基礎上加用鹽酸貝那普利（商品名:洛汀新，諾華公司生產）10mg，每天晨服1次;氯沙坦治療組在傳統治療基礎上加用氯沙坦（商品名:科素亞，杭州默沙東公司生產）50mg，每天晨服1次;鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組在傳統治療基礎上加用鹽酸貝那普利10mg及氯沙坦50mg，均每天晨服1次。

　　1.3 研究方法 本研究采用患者治療前后自身對照方法，入選后做心臟超聲，測定LVEF，并于治療8周后復查。入選后抽取空腹靜脈血5ml，即時分離血清放置-40℃冰凍保存，治療后8周再次抽空腹靜脈血同樣處理保存。由不知情的專業檢測員嚴格按規定操作，分批檢測。血清MMP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4試劑盒由美國R&D System公司提供。以上指標采用酶標多克隆抗體夾心法，使用美國伯樂公司生產550型酶標儀測定。

　　住院期間每日上午測量血壓、觀察心率、肺部�∫簟⒏闻K大小、周圍血管和下肢情況、有無咳嗽，出院后每2周隨訪1次。治療前、治療中、治療后測血鉀、血糖、肝功能、腎功能、血尿酸、血常規和血小板。

　　1.4 統計學方法 所有資料采用SPSS9.0軟件包處理，計量數據以均數±標準差（ˉx±s）表示，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有顯著性。

　　2 結果

　　臨床評估:入選者中鹽酸貝那普利治療組1例出現不能耐受的干咳而退出研究;鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組2例出現收縮壓<90mmHg退出研究;其余87例完成本研究。在鹽酸貝那普利治療組另有4例出現干咳，在氯沙坦治療組另有1例出現干咳，在鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組另有出現3例干咳、2例頭暈，但均能耐受，最終完成研究。3組患者血鉀、血清肌酐、尿素氮、尿酸治療前后差異無顯著性（P>0.05）;鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組舒張壓下降幅度較鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組顯著增大（P<0.01），3組治療后較治療前LVEF均顯著升高（P<0.01），見表1。3組患者在治療前和治療8周后各項指標的變化，見表2。治療8周后各組患者MMP-1、MMP-9水平較治療前有顯著下降（P<0.01），但各組間治療后比較差異無顯著性（P>0.05）;TIMP-1治療前后均有顯著上升（P<0.01），且鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組上升幅度明顯大于鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組（P<0.05）;TIMP-4治療后較治療前略有上升，但統計學差異無顯著性（P>0.05）。

　　表1 CHF各組治療前后LVEF的變化 （略）

　　注:與治療前比較， * P<0.01

　　表2 CHF各組治療前后MMPs、TIMPs的變化 （略）

　　注:與治療前比較， * P<0.01;與鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組比較， ▲ P<0.05

　　3 討論

　　心室重構包括心肌實質重構和心肌間質重構。心肌實質重構是指心室肥厚，心肌細胞病理性肥大、變性、壞死;而心肌間質重構是指成纖維細胞增生、纖維化、血管結構改變以及細胞外基質膠原網的量和組成的變化。基質金屬蛋白酶是一組能特異地降解細胞外基質成分的鋅依賴酶家族，在組織重構中起重要作用 ［1］ 。在正常心肌組織中MMPs水平較低，而在心衰發展過程中，MMPs活性升高，TIMPs活性被抑制，導致心肌重構;心衰控制過程中MMPs活性降低，TIMPs活性升高。許多細胞因子都對MMPs、TIMPs的表達有影響，血管緊張素也能調節MMPs、TIMPs的活性 ［2］ 。近年來循證醫學證實ACEI、ARB能通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制血管緊張素Ⅱ引起心室肥厚、心臟增大、心肌纖維化的影響，從而改善心肌重構 ［3，4］ ，延緩心衰進程，減少心衰患者的再住院率、病死率。

　　國外動物實驗證實，MMP-1、MMP-9在心衰動物模型中高表達，在接受ACEI、ARB、MMP抑制劑（MMPi）干預后，其活性顯著下調。TIMP-1活性在心衰發展過程中受抑制，在ACEI、ARB、MMPi干預后，其活性上調。TIMP-4活性在人類心衰患者中降低，復原TIMP-4水平可以降低MMPs活性 ［5，6］ 。

　　本研究結果表明MMP-1、MMP-9水平在治療后較治療前顯著下降，TIMP-1水平治療后較治療前顯著上升，這與國外動物實驗結果相符，而鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組其TIMP-1上升水平顯著高于鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組可能與對血管緊張素Ⅱ水平影響程度有關。TIMP-4活性在接受鹽酸貝那普利、氯沙坦、鹽酸貝那普利聯合氯沙坦后較治療前略有上升，可能與鹽酸貝那普利、氯沙坦恢復其活性有關，其在治療前后差異無顯著性，可能與TIMP-4檢測時間有關，因TIMP-4在心衰改善后短期內即達高峰，并迅速下降。

　　近年來心力衰竭的治療重點為強心、利尿、擴血管，適時、合理使用β受體阻滯劑、ACEI及ARB。本研究通過使用鹽酸貝那普利、氯沙坦治療人類心衰患者，證實其能不同程度調節心衰患者MMP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4的活性，從而證實ACEI、ARB不僅能通過阻斷血管緊張素Ⅱ作用而且通過調節MMPs、TIMPs水平改善人類心衰患者心肌重構，而ACEI聯合ARB能更大程度地影響MMPs、TIMPs的水平，因此能更有效改善心肌重構。

　　本研究病例數量不多，觀察時間不長，沒有使用超聲或造影觀察心臟結構的前后變化，是本研究存在的不足，以后還需加強這方面的研究。（參考文獻：鹽酸貝那普利與氯沙坦對充血性心力衰竭患者血清基質金屬蛋白酶的影響，華靖，中華現代內科學雜志2005年第2卷第4期 ）

TAG：鹽酸貝那普利與氯沙坦對充血性心力衰竭患者血清基質金屬蛋白酶的影響 心力衰竭