我國(guó)《慢性穩(wěn)定性心絞痛指南》提升了鈣離子拮抗劑地位

    2007年3月16日,我國(guó)第一部《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南)正式發(fā)布。這部指南是由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)組成的專(zhuān)家組,在收集循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上,參考國(guó)外廣泛應(yīng)用的指南,結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況,歷時(shí)一年多時(shí)間,經(jīng)反復(fù)討論,幾易其稿而制訂的。指南的目的,是為臨床醫(yī)師提供一個(gè)在一般情況下適合于大多數(shù)患者的診療策略,從而規(guī)范慢性穩(wěn)定性心絞痛的診斷、治療和預(yù)防。
    　指南參考了美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)2002年版、美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACP)2004年版、歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)2006年版慢性穩(wěn)定性心絞痛指南的主要內(nèi)容,又薈萃了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),因此科學(xué)性和實(shí)用性都很強(qiáng),有助于消除目前在臨床實(shí)踐中存在的一些誤區(qū)。例如,對(duì)長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑(CCB)在慢性穩(wěn)定性冠心病治療中的地位問(wèn)題,就存在較大誤區(qū)。
    　CCB的治療地位偏低,是因?yàn)橛袑?zhuān)家在上世紀(jì)九十年代中將短效硝苯地平的一些觀察性研究結(jié)果隨意擴(kuò)大,認(rèn)定所有CCB都會(huì)增加冠心病患者的心肌梗死發(fā)生率和死亡率。對(duì)CCB的這種莫須有罪名延續(xù)了整整十年,導(dǎo)致許多醫(yī)師不敢使用CCB來(lái)治療心絞痛,許多心絞痛患者的癥狀無(wú)法得到控制。直到2004年硝苯地平控釋片治療冠心病效果評(píng)價(jià)試驗(yàn)(ACTION試驗(yàn))結(jié)果發(fā)表,才撥亂反正,澄清了長(zhǎng)效CCB治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的安全性問(wèn)題。
    ACTION試驗(yàn)證實(shí)了CCB的安全性
     ACTION試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn),在19個(gè)國(guó)家291個(gè)中心共納入7665例慢性穩(wěn)定性心絞痛患者,隨機(jī)分入硝苯地平控釋片(拜新同)組或安慰劑組,平均治療4.9年,隨訪(fǎng)完成率高達(dá)97.3%。ACTION試驗(yàn)有兩個(gè)主要終點(diǎn):效益終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)。主要效益終點(diǎn)包括死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、新發(fā)生的心力衰竭、致殘性腦卒中以及外周血管重建治療;主要安全性終點(diǎn)包括死亡、心肌梗死和致殘性腦卒中。試驗(yàn)還設(shè)有3個(gè)二級(jí)終點(diǎn),分別為:①任何主要心血管病事件;②死亡、心血管病事件或操作(冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、冠狀動(dòng)脈介入治療、搭橋手術(shù)以及外周血管重建治療);③任何血管疾病事件或相關(guān)操作。
    　結(jié)果顯示,硝苯地平控釋片組和安慰劑組的主要效益終點(diǎn)事件發(fā)生率(每100患者—年)分別為4.60和4.75(HR=0.97,P=0.54),主要安全性終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為3.08和3.05(HR=1.01,P=0.86),兩組間無(wú)顯著差異。此外,兩組的總死亡率、非心血管病死亡率和心肌梗死發(fā)生率也均無(wú)顯著差別。因此,ACTION試驗(yàn)證實(shí)了CCB的安全性,即慢性穩(wěn)定性心絞痛患者長(zhǎng)期使用硝苯地平控釋片,既不會(huì)誘發(fā)心肌梗死,也不會(huì)增加死亡率。
    　在ACTION試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布之前,上海老年高血壓硝苯地平試驗(yàn)(STONE)、歐洲老年收縮期高血壓試驗(yàn)(Syst-Euro)和國(guó)際硝苯地平控釋片治療高血壓研究(INSIGHT)等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了CCB治療高血壓患者的效益和安全性。但是困擾人們10年之久的關(guān)于CCB用于冠心病患者是否安全的問(wèn)題,直到ACTION試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后才真正得到澄清。ACTION試驗(yàn)之后,一些較小規(guī)模的研究如氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(yàn)(CAMELOT)也證實(shí)了長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB治療慢性冠心病患者的安全性。但是應(yīng)該指出,ACTION試驗(yàn)是該領(lǐng)域中第一個(gè)也是設(shè)計(jì)最嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量最大、觀察時(shí)間最長(zhǎng)且對(duì)安全性主要終點(diǎn)進(jìn)行了特別評(píng)價(jià)的隨機(jī)臨床試驗(yàn),它是表明長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB可被安全用于慢性冠心病患者的主要依據(jù)。
    ACTION試驗(yàn)證實(shí)了CCB的有效性
     在ACTION試驗(yàn)中,硝苯地平控釋片治療雖然未能減少主要效益終點(diǎn)事件的發(fā)生率,但仍然有益于穩(wěn)定性心絞痛患者(圖1)。與安慰劑組相比,硝苯地平組的主要心血管病事件發(fā)生率降低6%(P=0.26),死亡、心血管病事件或操作減少11%(P=0.0012),血管病事件或操作減少9%(P=0.027),即在這3個(gè)事先確定的二級(jí)終點(diǎn)中,硝苯地平治療使兩個(gè)二級(jí)終點(diǎn)事件的發(fā)生率顯著降低。硝苯地平控釋片治療還使每一例慢性冠心病患者的無(wú)事件生存期平均延長(zhǎng)41天。在單項(xiàng)臨床事件方面,硝苯地平組的新發(fā)生心力衰竭減少29%(P=0.015),頑固性心絞痛減少14%(P=0.18),致殘性腦卒中減少22%(P=0.10),冠狀動(dòng)脈造影減少18%(P<0.0001),冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)減少21%(P=0.0021)。
     硝苯地平控釋片未能減少主要效益終點(diǎn)事件或總死亡率的結(jié)果并不意外。在與ACTION試驗(yàn)同時(shí)期發(fā)布的其他臨床試驗(yàn)中,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、其他長(zhǎng)效CCB或積極的介入治療等,也都未能降低慢性冠心病患者的總死亡率。這很可能是因?yàn)?SPAN lang=EN-US>,在最佳藥物綜合治療的基礎(chǔ)上,大多數(shù)慢性冠心病患者已經(jīng)處于相對(duì)低危狀態(tài),現(xiàn)有措施很難進(jìn)一步顯著減低這一人群的主要心血管病終點(diǎn)事件發(fā)生率。
    硝苯地平控釋片顯著降低伴高血壓冠心病患者一級(jí)終點(diǎn)
    　ACTION試驗(yàn)顯示,對(duì)伴有高血壓的慢性冠心病患者(3977例,占全部患者的52%)而言,硝苯地平控釋片有顯著的治療效益,能使主要效益終點(diǎn)事件(包括全因死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、新發(fā)生的心力衰竭、致殘性腦卒中及外周血管重建治療)的發(fā)生率降低13%(P=0.015)。與對(duì)照組相比,硝苯地平控釋片使新發(fā)心力衰竭減少38%,腦卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作減少28%,致殘性腦卒中減少33%,冠狀動(dòng)脈造影減少16%,差別均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

  　這是第一次在涉及二氫吡啶類(lèi)CCB的臨床研究中發(fā)現(xiàn),有效控制血壓能夠預(yù)防腦卒中和新發(fā)心力衰竭。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了血壓控制的重要性。硝苯地平控釋片降壓效果強(qiáng)大而穩(wěn)定,又有明確的抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗心絞痛作用,特別適用于那些伴有靶器官損害,如冠狀動(dòng)脈疾病的高血壓患者,有一箭雙雕的效益。
    　CCB有可能預(yù)防心力衰竭,這是一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)。與對(duì)照組相比,服用硝苯地平控釋片的患者新發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)性顯著降低(-29%,P=0.015),伴有高血壓的患者獲益更大(-38%,P<0.01)。進(jìn)一步分析顯示,接受硝苯地平控釋片長(zhǎng)期治療,是慢性冠心病患者不容易發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
    提升CCB地位是指南一大亮點(diǎn)
    　ACTION試驗(yàn)證實(shí)了硝苯地平控釋片的安全性和有效性,為今后長(zhǎng)效CCB在冠心病治療中的更廣泛應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。我國(guó)的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷治療指南》,充分考慮了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),將長(zhǎng)效CCB推薦為合并有高血壓的冠心病患者的初始治療藥物(Ⅰ,B),而不再僅是替代藥物。這是指南中的一大亮點(diǎn)。我國(guó)著名心血管病專(zhuān)家高潤(rùn)霖教授指出,鑒于ACTION研究表明硝苯地平控釋片可減少血管重建,亞組分析又顯示,對(duì)合并高血壓的冠心病患者可使一級(jí)終點(diǎn)事件的相對(duì)危險(xiǎn)下降,因此指南建議可將長(zhǎng)效CCB作為初始治療藥物,而不一定在其他藥物無(wú)效后使用或加用,此點(diǎn)與國(guó)外指南有所不同。
      指南的這一推薦,是對(duì)ACTION試驗(yàn)總體結(jié)果的充分肯定,極大地提升了CCB在慢性冠心病患者治療中的地位。指南的這一推薦,體現(xiàn)了我國(guó)心血管病專(zhuān)家們站在學(xué)術(shù)前沿、敢為天下先的進(jìn)取精神以及務(wù)真求實(shí)、與時(shí)俱進(jìn)的科學(xué)態(tài)度。指南的這一推薦,對(duì)規(guī)范慢性心絞痛的診斷、治療和預(yù)防有著深遠(yuǎn)的意義。我們希望,各級(jí)臨床醫(yī)師能夠認(rèn)真學(xué)習(xí)指南,用好包括CCB在內(nèi)的各種藥物,使更多的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者得到更有效的治療。

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