安立生坦：PAH的克星

    PAH是一種對大眾來說非常陌生但又極度惡性的罕見病，每100萬人中大約有15～25人會患此病。它可以發(fā)生在任何年齡和性別，通常七成以上的患者是年輕人，而女性的發(fā)病率比男性高約2倍。該病起病隱匿，發(fā)展比較緩慢。病人最早出現(xiàn)的癥狀通常是體力活動時感到呼吸困難、疲勞和心悸。隨著病情進展，患者甚至可出現(xiàn)胸痛、咳嗽咯血、暈厥。若不能及時得到正確診斷和針對性治療，大多數(shù)患者在2～3年甚至更短的時間內(nèi)就會死亡。因此，PAH被稱為“心血管疾病中的惡性腫瘤”。

    安立生坦是一種高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可通過作用于肺動脈高壓患者體內(nèi)功能發(fā)生改變的內(nèi)皮素及其受體，防止血管過分收縮，進而緩解疾病癥狀，提高患者生活質(zhì)量，改善生存狀況。該藥對PAH患者的療效和安全性已在ARIES-1和ARIES-2兩項為期12周的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中得到了證實。

    安立生坦在健康受試者和肺動脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時，但穩(wěn)態(tài)時安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15%，而在長期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時。

    安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。因為有這些因素存在，可以預(yù)計到會出現(xiàn)藥物相互作用 ；然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)安立生坦和通過這些途徑進行代謝的藥物之間存在有臨床意義的相互作用。

    安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動力學(xué)是與劑量成比例的。目前對安立生坦的絕對生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時左右。進食不會影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99%）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4%。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。

    安立生坦可以導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）較正常值上限（ULN）升高超過3倍。在為期12周的試驗中，有0.8%接受本藥治療的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × ULN ；在超過1年的長期開放標(biāo)簽試驗中這類患者則占2.8%。有1例轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × ULN的病例同時伴有膽紅素升高>2 × ULN。

    安立生坦，此藥上市將為肺動脈高壓患者帶來新選擇。作為一種新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，該藥可通過作用于肺動脈高壓患者體內(nèi)功能發(fā)生改變的內(nèi)皮素及其受體，防止血管過度收縮，進而緩解疾病癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

TAG：安立生坦 肺動脈高壓